药物难治性继发性甲状旁腺功能亢进症术后再次手术的定位诊断及疗效探讨

朱磊 程枫 朱稀 周斌 彭旭阳 徐永宏 吴勇 忻莹

慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的病理生理改变主要是由高磷酸盐血症与维生素D缺乏和抵抗引起[1]。尽管大部分患者的SHPT可由内科药物治疗控制，但仍有部分患者进展为药物难治性SHPT。当药物治疗失败时，需要外科手术来干预。甲状旁腺切除术对于药物难治性SHPT的治疗作用已在国内外指南及共识中明确[2]。甲状旁腺切除术有3种术式：甲状旁腺全切除术、甲状旁腺全切除+自体移植术以及甲状旁腺次全切除术[2]。虽然短期疗效都较确切，但长期来看这3种术式均存在术后SHPT复发的风险。本研究通过回顾13例药物难治性SHPT术后再次手术患者的临床资料，与同行分享其定位诊断经验并探讨再次手术治疗的疗效和安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2010年8月至2018年8月丽水市中心医院与丽水市人民医院收治的药物难治性SHPT术后再次手术的患者13例（丽水市中心医院10例，丽水市人民医院3例），其中男5例，女8例；年龄27～56（47.31±8.25）岁。首次手术为甲状旁腺次全切除术6例，甲状旁腺全切除术1例，甲状旁腺全切除+前臂移植术5例，甲状旁腺全切除+胸锁乳突肌移植术1例。首次术后，患者表现为持续性SHPT 5例，复发性SHPT 8例。持续性SHPT指SHPT患者血全段甲状旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH） 在术后复查即＞300pg/ml；复发性SHPT指SHPT患者首次手术成功后6个月内iPHT＜300pg/ml，而6个月之后iPTH重新逐渐升高，并＞300pg/ml，而且伴随相应的临床症状[3]。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 再次手术指征[2]SHPT患者首次术后再次手术需符合以下指征：（1）血iPTH＞800pg/ml（若移植物位于前臂，则移植侧血iPTH大于未移植侧2倍以上）；（2）药物治疗无效的高钙或高磷血症；（3）B超提示有增生旁腺，直径＞0.5cm，且血流丰富，或有其他影像学证据；（4）内科药物治疗抵抗；（5）存在至少以上2种情况并合并至少以下1种情况：有骨骼疼痛、影像学上存在骨骼畸形、难以纠正的贫血、皮肤瘙痒等症状。

1.2.2 术前准备 患者术前低磷饮食、活性维生素D冲击治疗、控制血压、重组人红细胞生成素等常规治疗。患者各类透析治疗的时机：腹膜透析为手术当天术前，透析1次；血液透析为术前1d，无肝素透析1次。术前常规iPTH、血生化检查，常规完善心、肺功能的评估：包括胸部X线（或胸部CT）、心脏超声、心电图、肺部功能等检查。术前常规行甲状旁腺超声检查、99m锝-甲氧基异丁基异腈显像（99mTc-MIBI）、颈部CT增强扫描（必要时增加胸部CT增强扫描）等影像学检查。

1.2.3 手术方法 持续/复发的异位甲状旁腺位于颈部或上纵隔的患者行全身麻醉，经原颈部切口进入，术中神经监测以探查并保护喉返神经及喉上神经，全面探查甲状旁腺，完整切除残余甲状旁腺及可疑甲状旁腺组织。若甲状旁腺位于甲状腺腺体内则行单侧甲状腺切除并解剖明确有甲状旁腺。若复发移植物位于胸锁乳突肌处则切除移植物以及粘连的部分胸锁乳突肌。若甲状旁腺异位于上纵隔，则行上纵隔探查，并且根据手术前的定位切除增生旁腺。在颈部行探查手术的患者均需行双侧中央区探查以及胸腺舌叶切除。复发的甲状旁腺位于前臂的患者行臂丛麻醉，根据术前定位，切除前臂增生的甲状旁腺以及周围粘连的部分肌肉组织。所有切除组织作术中冷冻病理学检查。

1.2.4 手术后处理 手术后需严密观察患者生命体征，关注是否存在术后出血、呼吸困难、手足麻木、抽搐、声音嘶哑、饮水呛咳等并发症。患者术后常规静脉补钙并使用高钙透析液，监测血钙，根据血钙的情况酌情给予葡萄糖酸钙针（10ml：1g）10～20ml，2～3 次/d。患者术后第2天开始口服补钙，包括普通钙剂（碳酸钙）1～2g，2～3次/d；活性维生素D3（骨化三醇）0.5～1μg，2次/d。第4天起逐日渐减静脉使用钙剂剂量直至停用。

1.3 观察指标 观察并记录患者的一般状况；术前、术后1d、1周、1个月、3个月、6个月这6个时间点的主要生化指标变化，包括血iPTH、血钙、血磷、碱性磷酸酶、血钙磷乘积等；术后并发症发生情况及临床症状的改善情况。评价手术成功的标准为：术后即刻复查血iPTH＞136pg/ml（参考值上限的2倍）视为手术成功，术后即刻复查血iPTH＞300pg/ml视为手术失败。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，不同时间点生化指标水平比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术定位诊断情况分析 患者术前常规行影像学检查，甲状旁腺超声检查对再次手术患者的甲状旁腺检出率为69.2%（9/13），典型超声影像表现见图1；99mTc-MIBI双时显像对再次手术患者的甲状旁腺检出率为84.6%（11/13），典型99mTc-MIBI表现见图 2；CT 增强扫描对在手术患者的甲状旁腺检出率为61.5%（8/13），典型CT影像表现见图3。结合这3种检查手段可完全检出，见表1。

2.2 手术情况分析 13例患者再次手术均成功，手术切除的甲状旁腺以及复发的移植物与术前各项影像学检查定位情况相符。13例患者间隔10～72（40.85±18.62）个月再次手术，切除所有甲状旁腺后共检出23颗，其中颈部原位的9颗，颈部异位的4颗，前臂的10颗；颈部异位的旁腺分别位于甲状腺腺体内（1颗）、前上纵隔内（1颗）以及胸腺内（2颗）。甲状旁腺次全切除原位遗留复发的6例，其中2例另有异位旁腺增生；甲状腺全切除术后胸腺内腺体复发的1例；全切除+前臂移植术后上纵隔复发的1例；这些病例的病理学检查提示为弥漫性增生。另有全切除+前臂移植的移植物复发位于前臂的4例；全切除+胸锁乳突肌移植的移植物复发于胸锁乳突肌的1例，这些病例的病理学检查提示为结节性增生。本组患者无术后出血、低钙抽搐等术后并发症，暂时性声音嘶哑3例，甲状腺功能减退1例；随访6个月期间无复发。手术治疗对包括瘙痒、骨骼疼痛等临床症状改善效果显著，见表2。

图1 典型超声影像表现（箭头示异位甲状旁腺位于甲状腺内）

图3 典型增强CT影像表现（箭头示异位甲状旁腺位于上纵隔内）

表1 13例药物难治性继发性SHPT再次手术患者定位诊断情况

表2 13例药物难治性继发性SHPT再手术患者手术情况

2.3 患者手术前后血iPTH、血钙、血磷、碱性磷酸酶、血钙磷乘积比较 相较于术前，术后患者血iPTH明显降低（均P＜0.05），血iPTH在术后6个月时仍稳定在100 pg·ml-1左右，无复发。患者术后血钙、血磷、血钙磷乘积总体呈先下降再小幅微升的趋势，对比术前结果存在统计学差异（均P＜0.05）。患者碱性磷酸酶术后对比术前的指标呈下降趋势（P＜0.05），见表3。

3 讨论

终末期慢性肾脏病患者由于肾脏钙三醇的产生逐渐减少，并发生相关的钙磷代谢改变，导致了甲状旁腺增生、甲状旁腺旁腺素异常分泌[4]，这其中也包括了异位的甲状旁腺。即使在甲状旁腺切除术后，这种钙磷代谢的改变仍然存在，并可能影响第一次手术没有发现的异位旁腺、次全切除术后有意遗留的残余甲状旁腺、手术切除旁腺时意外破损导致“赘生”播种的腺体碎片[5]、自体移植的旁腺等仍然存在于人体内的旁腺组织。这些旁腺组织都可能导致持续性或复发性SHPT。在持续性SHPT的疾病进程中，残余组织广泛分泌；而在复发性SHPT的疾病进程中，残余组织进行性增生或腺瘤变性。残留的腺体组织越多，这个进程就越短[5]。

导致甲状旁腺切除术失败的原因通常与术前对腺体的定位诊断有关。人体一般在颈部存在4个甲状旁腺，但常存在着变异的情况。这是因为在胚胎发育过程中甲状旁腺由第三、第四咽囊向外迁移分离，但是在多种因素的干扰下可能导致迁移异位，从舌下到下颈部甚至纵隔都可能是异位发生的位置[6-7]，这种情况尤其以下位旁腺多见。如果术前定位不准确往往容易导致手术旁腺的残留。

目前，甲状旁腺的定位诊断影像学检查包括彩色多普勒超声、99mTc-MIBI、颈胸部CT增强扫描或MR扫描等，其灵敏度和准确度各有优缺点。超声检查是主要的定位手段，因为它相对无创且价廉，可重复性好。但是超声在被骨骼遮挡的区域就难以进行定位诊断，比如胸腺内、上纵隔等区域。对部分增生不明显的移植物定位诊断情况也较困难，而且超声检查还受仪器及超声医师经验等因素的影响。文献报道在首次甲状旁腺手术中超声定位准确率达81.82%～98.59%[8-9]，但在再次手术中的定位准确率仅有52%[10]，这可能是由于再次手术的甲状旁腺相对初次手术大多为异位，超声检查准确性受影响。本研究结果显示超声定位准确率为69.2%，较文献报道稍高。99mTc-MIBI在首次手术中的定位准确率仅为50.7%～62.34%[8-9]，这可能是因为首次手术大部分甲状旁腺均在甲状腺周围，受甲状腺显像的影响导致定位准确率不高。有学者报道在再次手术中99mTc-MIBI的准确率为85%[10]，与本研究的84.6%相近。少有文献评价再次手术中CT增强扫描的定位诊断作用，这可能是因为继发性甲状旁腺手术存在多个部位的移植情况，CT增强扫描大部分用于颈部原位或纵隔异位的甲状旁腺的排除。本研究结果显示CT增强扫描的检出率为61.5%，但是前臂移植的患者未进行前臂的CT检查，因此这个检出率是低于实际情况的。Li等[8]报道术前B超、99mTc-MIBI、CT等检查手段结合的情况下对定位的准确率可达100%。因此，笔者提倡多种影像学检查联合应用提高以术前的准确定位诊断，特别是对异位旁腺存在的定位更是一个关键的步骤，可以尽可能减少术后再次复发[11]，提高手术的成功率。

表3 患者手术前后血iPTH、血钙、血磷、碱性磷酸酶、血钙磷乘积比较

另外，对比3种继发性SHPT的手术方式的选择目前仍有争议。Hou等[12]的Meta分析显示，甲状旁腺次全切除术后持续或复发SHPT的可能性最高，甲状旁腺全切除术可能性最低，而甲状旁腺全切除+自体移植术的复发可能与前臂移植物过多有关。本组患者复发的原因多是甲状旁腺次全切除术后残余腺体的复发。因此选择更为合适的手术及移植方案也是减少复发的一个关键环节。

严重且未经治疗的SHPT可能会导致各种并发症，如钙化反应、骨髓纤维化、心血管疾病等[13-14]。对药物难治性SHPT而言唯一有效的治疗方法是外科手术。侯爱珍等[15]研究表明SHPT的手术治疗可迅速降低血iPTH水平，并缓解瘙痒、骨痛等症状，也对贫血和营养状况的改善有帮助。因此对于SHPT术后出现持续性或复发性SHPT也需要通过手术来治疗，再次手术作为一种治疗手段也是有效且安全的。再次手术中甲状腺、胸腺是特别需要关注的部位，颈部中央区、纵隔内也是不应忽略的部位[6]。颈部的再次手术由于致密的瘢痕组织以及解剖畸变和组织平面的丢失更容易造成手术并发症的发生，瘢痕粘连的情况大大提高了喉返神经损伤发生的概率[16]，因此对神经的保护在颈部再次手术中应加强重视[2]。同时对于SHPT前臂移植物复发的情况，手术方式更为简单安全，可在局麻或颈丛麻醉下进行手术，也可避免了再次手术中探查颈部产生的并发症，大大提高了安全性。

综上所述，再次手术对于药物难治性SHPT是一种有效且安全的治疗方法，近期疗效确切。对于再次手术患者术前可采用多种影像学检查定位异位或增生的旁腺，切除所有可能的甲状旁腺组织，以避免反复发作。