小儿病毒性脑炎继发癫痫的EEG 影像学及临床分析

杜开先 刘梦颖 胡会会 贾天明 董燕 关 静 李 林 宋盼盼

郑州大学第三附属医院小儿神经内科，河南 郑州 450052

在发展中国家，颅内感染后迟发性癫痫发生率较高，是获得性癫痫的重要原因之一[1-2]。关于病毒性脑炎(viral encephalitis，VE)，既往国内外文献提出VE患者起病年龄、遗传因素、癫痫持续状态(SE)、局灶性神经功能障碍、异常EEG(脑电图慢化、多灶性或局灶性棘波)、意识障碍、重症监护、颞叶T2/FLAIR高信号、皮质受损及急性期3种以上抗癫痫药物的应用可能是病毒性脑炎继发癫痫(PEE)的高风险因素[1，3-6]。但这其中有几点引起思考：(1)VE急性期EEG及影像学受采集时间影响[7]；(2)EEG慢波活动受年龄影响；(3)癫痫局灶性发作可以起源于皮质下结构，皮质下存在广泛信息环路及网络[8]，单纯皮质下受累是否能作为PEE高危因素。EEG与CT/MRI可更直接并多角度指导临床。本文从以上问题出发，区别于既往研究，选取同年龄段儿童，采集VE起病1个月内的临床资料，对以上因素进行分析。

1 资料与方法

1．1一般资料查阅2012-01—2019-01郑州大学第三附属医院住院患儿病历资料，共117例于病毒性脑炎恢复期或后遗症期诊断为癫痫，排除既往发育落后、痫性发作史或家族史、合并代谢性或占位性疾病、死亡、EEG和影像学采集时间不符或缺失，以及失访者等，筛选出34例PEE患儿为观察组。自同期住院就诊、同年龄阶段的，并除外既往发育落后、痫性发作史患儿，筛选出病毒性脑炎未继发癫痫患儿102例为对照组。收集患儿临床资料，并至少随访6个月，询问患儿智力发育情况及癫痫控制情况。

诊断标准：VE诊断参照国际脑炎联盟共识声明[9]，由急性脑实质受累史、脑脊液指标、EEG和影像学结果支持。癫痫诊断参照国际抗癫痫联盟标准，PEE为病毒性脑炎恢复期或后遗症期2次及以上的无诱因发作，或再次痫性发作伴复发高风险，需使用抗癫痫药物6个月以上[10-11]。

1．2观察指标VE起病时间、性别，急性期是否有发热、呕吐、痫性发作、痫性发作频率、SE、意识水平、EEG及MRI/CT结果。

1．3统计学方法采用卡方检验、Fisher精确检验及其扩展方法对2组数据进行单因素分析。经分析存在相关性的统计变量应用Logistic回归分析，以确定PEE患儿的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义，采用优势比(OR)和95%置信区间(CI)对关联强度进行量化。

2 结果

2．1 VE急性期EEG、MRI/CT及临床表现PEE组34例，起病年龄(40.6±29.2)个月，范围5～144个月，VE急性期完成EEG检查34例，26例(76.5%)异常，其中癫痫样放电9例，广泛性或弥漫性慢波17例。完成MRI/CT检查34例，28例(82.4%)异常，其中单纯皮层受累6例(21.4%，图1A)，皮层及皮层下受累17例(60.9%，图1B)，单纯皮层下受累5例(17.9%)，丘脑-基底节受累15例。急性期出现发热33例(97.1%)，呕吐11例(32.4%)，抽搐≥2次31例(91.2%)，SE 12例(35.3%)，昏迷14例(41.2%)。NO-PEE组102例，起病年龄(41.6±29.5)个月，范围4～144个月，VE急性期完成EEG 102例，37例(36.3%)异常，其中2例出现癫痫样放电，17例广泛性或弥漫性慢波，基本背景慢化18例。完成MRI/CT检查102例，30例(29.4%)异常，单纯皮层受累4例(13.3%)，皮层及皮层下受累6例(20.0%)，单纯皮层下受累20例(66.7%)，丘脑-基底节受累17例；急性期出现发热96例(94.1%)，呕吐51例(50.0%)，痫性发作≥2次32例(31.4%)，SE 5例(4.9%)，昏迷8例(7.8%)。

2．2 PEE相关性分析

2．2．1 单因素分析：对2组EEG、MRI/CT、急性期临床表现进行单因素分析(表1)。VE急性期SE、昏迷、痫性发作次数≥2次、EEG异常(癫痫样放电、广泛性或弥漫性慢波)、MRI/CT异常(单纯皮层、皮层及皮层下、丘脑基底节)差异有统计学意义(P<0.05)。

2．2．2 多因素分析：采用单因素分析方法确定P<0.05的存在性相关的统计变量。然后将显著变量输入多元Logistic回归模型，进行多因素分析(表2)，得出癫痫样放电(P=0．001)、皮层及皮层下受累(P<0.001)、SE(P=0.027)、痫性发作≥2次(P=0.005)、昏迷(P=0．004)为PEE危险因素。

表1 PEE与no-PEE病毒性脑炎急性期临床资料单因素分析

2．3随访经随访，PEE组智力障碍29例(85.3%)，遵医嘱应用≥2种抗癫痫药物(AEDs)共18例，至随访结束时9例(9/34)每月有1～2次发作。no-PEE组智力障碍7例(6.9%)。2组患儿随访期间智力发育水平差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表2 多因素分析

图1 A：9月龄，发病第10天头颅MRI，右侧顶枕叶T2 FLAIR像呈高信号(皮层受累)；B：4月龄，发病第7天头颅MRI，双侧额颞叶、左侧顶叶、左侧丘脑、右侧枕叶及脑干可见斑点状及斑片状DWI像呈高信号(皮层及皮层下受累)Figure 1 A：9 months old，head MRI on the 10th day of onset，T2 FLAIR image on the right occipital lobe showed a high signal (cortical involvement)；B：4 months old，head MRI on the 7th day of onset，bilateral frontal temporal lobe，the left parietal lobe，the left thalamus，the right occipital lobe，and the brain stem showed a high signal (skin and subcortical involvement) in the spotted and patchy DWI images

表3 2组患儿智力发育水平比较

3 讨论

中枢神经系统感染后继发癫痫的发生率占癫痫患者的1%～5%，大部分PEE发生在VE后的最初5 a内，其风险甚至可持续20 a，且难治性癫痫发生率高[1，3，12]。目前对于PEE尚无统一定义，国外有把病毒性脑炎急性期后使用抗癫痫药物≥24个月看作PEE[5]。因VE急性期持续时间不等，尚无确定的时间阈值。临床常根据患儿的临床表现、实验室检查及病程来判断是否处于恢复期或后遗症期，因此，本研究将PEE定义为病毒性脑炎恢复期或后遗症期2次及以上的无诱因发作，或再次痫性发作伴复发高风险，需使用AEDs 6个月以上[11]。

SIREN等报道脑炎急性期存在周期性一侧性癫痫样放电(PLED)、弥漫性慢波常有不良预后，急性期癫痫样活动与PEE有关，且初始脑电图上的多灶性棘波对难治性癫痫的预测作用更大[4，13-15]。本研究中PEE组9例早期脑电图可见多灶性/局灶性尖波、尖慢波、棘波及棘慢波发放，随访期间其中8例智力发育落后，与文献相符。本研究多因素分析显示，广泛性或弥漫性慢波与PEE不存在关联，但对照组7例智力落后患儿中急性期广泛或弥漫性慢波3例，PEE组29例智力落后中15例，这种慢波异常的EEG改变可能因皮层损伤广泛，导致其智力发育障碍。本组136例中未收集到脑电图PLEDs改变，可能与监测时间及病例数少有关。

皮层与皮层下的网络连接与癫痫密切相关[16]，皮层及皮层下同时受累确增加了PEE风险，可能是由于皮层神经元损伤，引起神经投射路径和神经网络传导部位继发性神经组织血流减慢，从而导致远隔部位功能减低[17]。有研究指出，皮层及皮层下受损可导致认知功能障碍[18]，这可能是PEE组预后不良的原因之一。皮层下结构与癫痫网络密切相关，已有研究表明皮层下结构在癫痫的发生、维持和传播中的重要性，其中基底节可能在癫痫发作中起关键作用，且苍白球、尾状核、壳核、黑质和丘脑等其他皮层下结构也参与局灶性癫痫的癫痫网络[19]。单因素分析示2组丘脑基底节受累差异有统计学意义(P=0.001)，但单纯皮层下受累、丘脑基底节受累与PEE无相关性，可能与脑白质受累(如侧脑室周围白质、胼胝体等)入组，在入组量上使单纯皮层下受累组受到弱化，及样本量少有关。因此既往研究所提及的单纯皮层下受累并非PEE高危因素这个结论有待探究，“单纯皮层下受累”这个概念较大，其中丘脑基底节受累这部分病例可能与PEE相关，需要特别列出，以及大样本量的研究。本研究未发现单纯皮层受累与PEE存在相关性，与既往研究结果不同，可能与收集到的影像学单纯皮层损伤例数较少有关。目前VE强调尽快开始对特定病毒病因的治疗[20]，不同病毒感染所致影像学改变不同，继发于单纯疱疹病毒(HSV)感染的坏死性脑炎主要累及内侧颞叶，顽固性部分性痫性发作有颞叶定位的倾向，病死率高，幸存者耐药癫痫风险较高[21]。乙脑病毒易侵袭颞叶、海马、丘脑、额叶皮质，急性期后出现PEE的潜伏期较长，难治性PEE发病率高，大多数幸存者有神经系统后遗症[13，22-23]。因病原学监测阳性率低，研究中未将病原学监测数据进行分析。

有研究指出，约40%的急性脑炎有痫性发作，而在急性期出现痫性发作的患者中，发展为远期癫痫的百分比甚至可达41%，即PEE患者VE急性期反复痫性发作概率较高[24-26]，且痫性发作更容易发生于特定的病毒感染，HSV比乙型脑炎病毒更容易引起[27]，但核酸检测的未常规应用限制了这一研究。严重意识障碍常提示皮质损伤严重，为PEE危险因素[28]。本组PEE患儿应用AEDs种类多，部分PEE患儿即使给予2种或以上AEDs，癫痫发作仍控制不佳，且多有智力发育障碍，需及时随访，给予合理治疗。脑炎急性期及迟发性痫性发作的发病机制尚不完全清楚，血脑屏障完整性受损、神经元丢失和胶质化、分子结构重组，这些改变最终可能导致PEE[29-30]，需后期更多的实验研究。

VE急性期EEG癫痫样放电、皮层及皮层下同时受损、反复痫性发作、SE、昏迷为PEE危险因素，且PEE患儿多存在智力发育落后，需严密随访，及时干预治疗。本研究不足为未将脑脊液指标及病原学特点进行分析，后期需要更多样本量的大型研究以探索PEE的危险因素，确定高风险群体。