非典型脑膜瘤术后复发影响因素分析

杜涛 魏新亭

郑州大学第一附属医院神经外科 郑州 450052

脑膜瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，主要起源于蛛网膜帽细胞, 发病率约占颅内肿瘤的36%，仅次于胶质瘤。2016版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类中将其分为3级，包含15个亚型，其中WHOⅡ级脑膜瘤占20%～25%[1]。非典型脑膜瘤是最常见的WHOⅡ级脑膜瘤亚型，手术切除是主要的治疗方法，放疗是一种重要的辅助治疗措施。本研究回顾性分析近年来我院收治的94例非典型脑膜瘤患者的临床资料，以探讨影响术后复发的临床因素。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013-01—2016-12间我科收治的临床资料完整的94例非典型脑膜瘤患者。男41例，女53例；年龄12～78岁，平均51.1岁。主要症状：头痛45例，头晕23例，肢体无力15例，视力模糊10例，癫痫发作9例，记忆力下降5例，无症状7例。原发性肿瘤84例，非原发性肿瘤10例。术前均行头颅3.0T平扫与动态增强磁共振检查。肿瘤最大直径为18～123 mm，平均45.7 mm。大脑凸面37例，窦镰旁22例，小脑幕5例，侧脑室内2例，前颅底11例，中颅底14例，后颅底4例。瘤周水肿程度：无水肿42例，轻度32例，中度16例，重度4例。肿瘤形态规则66例，不规则28例。注射增强剂后，均匀强化55例，不均匀强化39例，有脑膜瘤尾征69例。

1.2手术及随访方法依据脑膜瘤切除程度采用Simpson分级。分别实施全切除(Gross total resection, GTR)：SimpsonⅠ级、Ⅱ级切除；次全切除(Subtotal resection, STR)：Simpson Ⅲ级、Ⅳ级切除。术后对患者进行门诊和电话随访，随访内容为患者的生存状态和生存时间。疾病进展通过术后影像学检查判断，从手术日期到术后影像学显示肿瘤复发的影像学证据日期称为无进展生存期(Progression free survival, PFS)；从手术日期到患者死亡日期称为总生存期(Overall survival, OS)。

1.3复发影响因素发病年龄、术前功能状态评分(Karnofsky Performance Scores, KPS)、肿瘤起源、是否位于颅底、肿瘤大小、肿瘤形态、强化程度、瘤周水肿、Ki67指数、Simpson分级、脑侵犯、骨侵犯、放疗。

2 结果

2.1手术结果GTR79例(84.0%)中，SimpsonⅠ级切除42例(44.7%)、Ⅱ级切除37例(39.4%)；STR15例(16.0%)中，Ⅲ级切除8例(8.5%)、Ⅳ级切除7例(7.4%)。

2.2病理学结果94例脑膜瘤均行H-E染色和免疫组化染色，其中脑侵犯24例、骨侵犯18例。 Ki67指数：69例≤10%，25例>10%。

2.3随访结果随访时间11～66个月，中位时间36个月。其中行手术及辅助放疗43例，仅行手术治疗51例，31例肿瘤复发。1 a、3 a无进展生存率分别为87.2%、57.1%，1 a、3 a、5 a总生存率为98.2%、78.1%、73.4%。

2.4统计学结果单因素结果表明，年龄≥50岁、非原发、肿瘤位于颅底、脑侵犯、Ki67指数>10%、次全切除，与非典型脑膜瘤术后的高复发率有关。多因素分析提示年龄、脑侵犯、Ki67指数及切除程度是影响术后复发的独立危险因素。见表1。

3 讨论

绝大部分脑膜瘤属于良性肿瘤，生长缓慢，非典型脑膜瘤是最常见的WHOⅡ级脑膜瘤亚型。因其高复发率和病死率，一直是神经外科医生处理的难点。文献报道[2]，非典型脑膜瘤的复发风险是WHOⅠ级脑膜瘤的8倍。

本组94例患者中，男女比例为1∶1.29，女性占优势。这与文献报道的WHOⅠ级脑膜瘤主要发生在女性，而非典型脑膜瘤和恶性脑膜瘤主要发生在男性并不相符。也有文献报道[3]，女性被认为是非典型脑膜瘤复发的危险因素，这可能与脑膜瘤上雄激素、雌激素和孕酮受体的存在有关。性别的差异对非典型脑膜瘤术后复发的影响无统计学意义(χ2=2.049，P=0.152)。平均发病年龄为51岁，多因素分析表明年龄≥50岁的患者有更高的复发倾向(P=0.026)。

表1 单因素和多因素分析与肿瘤复发的相关因素

本组中非典型脑膜瘤最常见的部位是大脑凸面，其次为窦镰旁等。非颅底66例中，行GTR62例、STR4例；颅底28例中，行GTR20例、STR8例。多因素分析表明肿瘤位于颅底术后更容易复发(P=0.012)，可能与颅底部位深、结构复杂、肿瘤与神经血管粘连紧密而造成手术切除程度低有关[4-5]。CAO等[6]回顾性分析51例非典型脑膜瘤患者，将其分为原发组和非原发组，原发组1 a、3 a无进展生存率分别为89.5%、51.8%，非原发组1 a、3 a无进展生存率分别为56.2%、23.4%。本组单因素分析表明非原发性肿瘤的术后复发率更高，其原因可能与肿瘤的复发伴随着其病理学分级和侵袭性的改变有关。

脑侵犯作为影响非典型脑膜瘤分级和预后的因素愈发重要。2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑侵犯联合大于4个核分裂像作为单独诊断WHOⅡ级脑膜瘤的标准[7]。与非侵犯脑组织的非典型脑膜瘤比较，侵犯脑组织的非典型脑膜瘤的复发风险增加了3.5倍。Phonwijit等[8]调查了126例非典型脑膜瘤，其中脑侵犯占93例，多因素分析表明脑侵犯是肿瘤复发的独立危险因素(HR=2.02，P=0.045)。Nowak等[9]的研究也得出类似的结论，同时指出骨侵犯可增加非典型脑膜瘤的术后复发率。本组中侵犯脑组织24例(25.5%)，多因素分析提示脑侵犯(P<0.001)为影响非典型脑膜瘤预后的重要因素，可缩短患者的PFS。

国际上脑膜瘤的切除程度多采用Simpson分级方法，大部分研究均表明切除程度是影响非典型脑膜瘤预后的重要因素。 Hammouche等[10]回顾性分析了79例非典型脑膜瘤患者，与STR组相比，GTR组的无复发生存率更高(5 a无复发生存率分别为74.0%、32.0%)。另一项对复发非典型脑膜瘤治疗的研究指出，全切肿瘤与较长的PFS和OS相关，全切肿瘤能明显改善患者的生活质量[6]。本组GTR占82例，STR占12例。多因素分析表明，GTR能明显改善患者预后，完全切除肿瘤及其附着处的硬膜、受侵蚀的颅骨可增加无进展生存期及总生存期。

放疗作为脑膜瘤术后的一项辅助治疗措施，WHOⅢ级脑膜瘤术后立即行辅助放疗的益处是明确的，但其对非典型脑膜瘤的价值一直存在争论[11]。有文献报道[8,12]，术后辅助放疗可降低肿瘤的复发率，而不论其切除程度。Ros-Sanjuan等[13]的研究表明，术后是否行辅助放疗对于肿瘤复发的差异无统计学意义。Hasan等[14]认为非典型脑膜瘤GTR术后行辅助放疗虽然能改善局部症状，但不影响5 a总生存期。根据WHO 2000/2007指南诊断的非典型脑膜瘤的10项回顾性研究，不建议在GTR后常规辅助放疗，因为其中8项研究并未发现辅助放疗对PFS有任何改善[15]。在做临床决策中也应考虑辅助放疗的并发症。相比GTR，STR后行辅助放疗是通常被接受的。Wang等[16]认为非典型脑膜瘤术后辅助放疗是可取的，尤其是对于不完全切除的肿瘤和位于矢状窦旁或颅底的肿瘤。Li等[17]的研究发现STR术后行辅助放疗能延长患者的无进展生存期。我们发现STR后行辅助放疗可使患者获益，但是多因素分析并未发现放疗与改善预后的相关性，这可能与本研究样本量少和随访时间短有关。

Ki67和有丝分裂指数是预测肿瘤复发的重要因素[5]，Barrett等[18]的研究发现Ki67指数>10%肿瘤的3 a复发率为41%，是Ki67指数<10%的肿瘤的2倍。其他文献也有类似的报道[19-20]。多因素分析表明Ki67指数是影响非典型脑膜瘤预后的危险因素。通过文献复习，影响肿瘤复发的因素还有肿瘤大小[21-22]强化程度[11]、瘤周水肿[5,9]及肿瘤形态[23]。

综上所述，年龄≥50岁、非原发性、位于颅底、脑侵犯、Ki67指数>10%及次全切除与非典型脑膜瘤术后高复发率有关。其中年龄、脑侵犯、Ki67指数及切除程度是影响肿瘤复发的独立危险因素。最大安全范围的切除肿瘤是非典型脑膜瘤最主要的治疗措施，对于不完全切除的肿瘤和位于矢状窦旁或颅底的肿瘤推荐接受辅助放疗。