康柏西普与雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性1型脉络膜新生血管的临床研究

吴 昊 刘 帅 覃 勉 梁 亮

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 眼科，湖北 宜昌 443003)

湿性年龄相关性黄斑变性(wet-age related macular degeneration，wt-AMD)是导致老年人群视力丧失的首要原因[1]。自从2006开始使用抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗黄斑变性以来，包括ANCHOR研究在内的多个临床随机对照试验均证实了玻璃体腔内注射抗VEGF药物可用于治疗wt-AMD，有效地改善了患者视力，显著地减少了患者失明的风险[1,2]。

wt-AMD引起视力下降的主要原因是脉络膜新生血管对感光细胞的破坏：脉络膜新生血管引起黄斑出血、渗出，瘢痕形成，导致黄斑区感光细胞的死亡，同时新生血管还可导致组织的纤维化并进一步加速感光细胞的死亡[3,4]。临床上，根据光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)上脉络膜新生血管与视网膜色素上皮细胞 (retinal pigment epithelium，RPE)的位置，可将脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)分为1型(RPE未破坏)、2型(突破RPE)以及两者混合型[5,6]。60%～70%为1型CNV，其临床主要特点是伴有视网膜下积液(subretinal fluid，SRF)的产生[7-9]。VEGF在CNV发生中起到了轴心作用，治疗上采用玻璃体腔注射抗VEGF药物，可以促进SRF的吸收并抑制CNV形成。然而临床研究发现，SRF对抗VEGF治疗并不敏感，导致SRF往往吸收较慢[7]。SRF的长期存在是否影响抗VEGF治疗对视力的提高，目前尚不清楚[10]。因此，本研究主要观察康柏西普和雷珠单抗对1型CNV的治疗效果，为wt-AMD中1型CNV的治疗提供参考和依据。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2016年1月～2019年7月在我院诊断为wt-AMD并按照OCT进行扫描诊断为1型CNV的患者，共40眼。所有患者进行研究之前均告知研究目的及风险，签署知情同意书，并得到本院伦理委员会的批准。

纳入标准：①年龄>50岁；②初次治疗，未进行玻璃体腔注射或光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)治疗；③无黄斑裂孔、视网膜脱离、视网膜血管疾病，如糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等；④无葡萄膜炎；⑤无青光眼和视神经疾病；⑥随访时间>6月。

排除标准：①年龄<50岁；②诊断为wt-AMD，但接受过玻璃体腔注药或PDT；③患有葡萄膜炎、黄斑裂孔、黄斑前膜、视网膜血管阻塞、青光眼等影响黄斑功能的疾病；④患有青光眼、视神经疾病；⑤不能按时随访，随访时间<6月；⑥治疗期间发生眼内感染。

1.2 检查及治疗方法

所有患者均进行标准对数视力表进行最佳矫正视力检测、裂隙灯检查、眼底检查、眼底照相、血管造影检查(荧光素钠及吲哚菁绿)以及黄斑区OCT光学相关断层扫描(Heidelberg Engineeing,Hedelverg Germany)等检查，并按照3+PRN(pro re nata)原则进行玻璃体腔注药。根据接受治疗的药物将患者分为康柏西普组及雷珠单抗组，每月进行随访，在3次注射后根据随访情况考虑再次注射。再注射标准如下：①视力下降超过0.2最小视角对数(logarithm of minimal angle of resolution，logMAR)；②黄斑区渗出未消退；③黄斑中央视网膜厚度增加超过100 μm；④视网膜下积液及黄斑出血[1]。

最佳矫正视力(best corrected vision acuity，BCVA)检查采用标准对数视力表，统计时转换为logMAR视力进行分析，该值越小，视力越好。采取OCT检查黄斑中央区视网膜平均厚度(central retinal thickness，CRT)，以黄斑中心凹为中心的6 mm范围内，经6个方位放射状扫描，利用机器自带软件进行CRT测量。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入40名患者，共40眼被诊断为1型CNV的wt-AMD患者，其中20眼接受康柏西普治疗，20眼接受雷珠单抗治疗。患者一般特征无明显统计学差异(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较[(x±s)，n(%)]

2.2 两组视力改善情况

两组基线视力分别为0.95±0.63和0.82±0.35，无统计学差异(P>0.05)；经过抗VEGF药物治疗后，康柏西普组和雷珠单抗组治疗后6月视力为0.55±0.46和0.34±0.29，视力均较前明显改善(均P<0.05)；但两组在治疗后3月和6月，视力及变化量均无统计学差异(均P>0.05)，见表2。结果表明，康柏西普和雷珠单抗均可有效缓解1型CNV患者的视力下降，但两者在缓解视力下降方面无明显差异。进一步分析两组患者治疗后6月的末次视力及视力变化量与基线视力的相关性。结果显示，治疗后6月末次视力与基线视力呈现正相关(Pearson=0.630，P<0.001)，见图1A；治疗后6月视力变化量也与基线视力密切相关(Pearson=-0.765，P<0.001)，见图1B。结果表明，基线视力是影响患者最终视力以及视力变化的重要因素。

2.3 两组黄斑CRT变化情况

注药前康柏西普组和雷珠单抗组CRT分别为405.34±160.50 μm和381.77±129.12 μm，无统计学差异(P>0.05)；经过抗VEGF药物治疗后，康柏西普组和雷珠单抗组治疗后6月 CRT分别减少为294.67±54.68 μm和320.26±131.28 μm，两组患者的CRT均较前有所下降(均P<0.05)。但两组在治疗后3月和6月，CRT及变化量均无统计学差异(均P>0.05)，见表3。结果表明，康柏西普和雷珠单抗均能一定程度改善患者黄斑水肿的情况，但两组治疗效果并无明显差异。

表2 两组治疗前后的视力变化

注：a治疗后3月视力与治疗前相比；b治疗后6月视力与治疗前相比

表3 两组治疗前后的CRT变化

注：a治疗后3月CRT与治疗前相比；b治疗后6月CRT与治疗前相比

2.4 视网膜下积液吸收情况

治疗前，共37眼(92.50%)SRF阳性，其中康柏西普组19眼，雷珠单抗组18眼。治疗后3月，康柏西普组14眼(73.68%)仍有SRF，雷珠单抗组12眼(66.67%)仍有SRF。治疗后6月，康柏西普组15眼(78.95%)仍有SRF，雷珠单抗组13眼(72.22%)仍有SRF。康柏西普组平均注射次数为3.64±1.78，雷珠单抗组平均注射次数为4.28±1.16，两组之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。结果表明，两组在促进SRF吸收方面无明显差异。

表4 康柏西普及雷珠单抗治疗前后SRF吸收情况[n(%)，(x±s)]

3 讨论

本研究结果显示，对于1型CNV患者玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗，能有效改善患者视力和短期内减少黄斑区的水肿，但SRF无明显改善。另外，患者治疗后6月的视力和改善程度与其基线视力密切相关。对于1型CNV，抗VEGF治疗可以缓解视力的下降，但是SRF仍然不能得到很好的控制，意味着即使在一定量SRF存在的情况下，只要视力不受明显影响，可以进行观察，不需要采取急迫的治疗。

雷珠单抗是靶向结合VEGF-A的人源单克隆抗体片段，EXTEND-I、II、III的研究均证实了其在黄斑变性治疗中的安全性和有效性[11-13]。康柏西普通过结合VEGF阻断其与受体VEGFR1和VEGFR2结合，具有良好的VEGF亲和力，并且半衰期较长，目前已广泛应用临床[14，15]。PHENIX研究证实，康柏西普在黄斑变性治疗中安全、有效，结果显示经康柏西普治疗后1年视力可平均提高10个字母，治疗后3月CRT平均下降79 μm左右[16]。本研究结果显示，康柏西普和雷珠单抗均可缓解1型CNV患者的视力下降和CRT改变，而治疗后3月和6月视力改变和CRT改变无明显差异。另外，本研究中CRT的下降幅度较以往的研究大，可能是由于患者个体差异造成。再者，以往的研究并未对新生血管进行分类比较。因此，本研究区分了新生血管的分类，并主要研究了康柏西普和雷珠单抗对1型CNV患者的治疗效果，证明了康柏西普和雷珠单抗在wt-AMD 1型CNV的治疗中均具有良好的效果，在视力提高和黄斑厚度变化具有相似的作用。但由于目前的观察时间尚短，仍需要长时间随访进行验证。

1型CNV被认为是隐匿性的脉络膜新生血管，新生血管膜形成于RPE下面，导致了血管的细微结构很难观察清楚。既往研究认为，1型CNV中可观察到如水母状或扇贝状结构的成熟血管，其中72%的患者有巨大的成熟血管干，自中央向四周生长，这种成熟的血管，对于抗VEGF药物的反应较差，SRF吸收缓慢[7]。虽然SRF长期存在，但是患者视力往往不受影响，目前认为这可能与1型CNV中RPE的屏障功能未受到破坏有关。此外，1型CNV中的血管以大血管为主，往往是新生血管动脉化的结果，能为RPE提供更多的血液，RPE和感光细胞功能可能未受到太大影响。因此，在1型CNV中，SRF的存在不一定影响患者的视力[7，17，18]。另外，1型CNV中的新生血管主要为成熟的动脉化血管结构，表现为周细胞包绕血管内皮细胞形成稳定的结构，有效维持血管内皮的屏障功能，其VEGF水平可能不高[13]。本研究显示，即使经过抗VEGF治疗也难以促进SRF的吸收，康柏西普组和雷珠单抗组的SPF吸收率均较低。治疗后3月，康柏西普组和雷珠单抗组分别有73.68%和66.67%的患者SRF未吸收；治疗后6月，两组分别仍有78.95%和72.22%的患者SRF未吸收。因此，抗VEGF治疗并不能有效缓解SRF，对于1型CNV血管形态和成熟度的进一步观察是决定是否继续抗VEGF治疗的关键。

综上所述，康柏西普和雷珠单抗均能有效提高wt-AMD中1型CNV患者的视力并降低CRT，而两组间的视力变化和CRT变化无明显差异，且两组的SPF吸收率均较低。由于本研究的样本量不足，且观察时间短，仍有待大样本及更长观察时间的临床研究进一步验证。