羟氯喹之争

南方周末记者　王江涛

羟氯喹通常被用于预防和治疗疟疾。　李远　❘　摄

羟氯喹这款有着半个多世纪历史的老药在近一个月的时间里面临着如此多的争议，成为全球抗疫中科学专业性遭受侵蚀的又一个缩影。

对恐惧而无助的人而言，救命稻草所传递出的希望具有独特的影响力。新型冠状病毒肺炎全球确诊感染案例已在2020年4月中旬突破200万，但一直没有治疗的特效药，世界各地的科学家主要根据既往研究对已经批准的现成药物进行筛选，然后在需要治疗的新型冠状病毒肺炎感染者中进行试验，以寻找疗效更好的药。

自1月以来，原本用于抗流感病毒的法匹拉韦，治艾滋病的洛匹那韦和利托那韦等，都被寄予希望纳入不少治疗试验，尚未被批准的抗病毒药物瑞德西韦也因为初步显示出抗新型冠状病毒疗效，而获得世界各地科学家的关注，被纳入临床试验。在各种正进行的现成药物治疗新型冠状病毒肺炎的试验中，原本用于抗疟疾的药物羟氯喹（hy-droxychloroquine）自3月底以来获得了最大的争议和关注。

2020年3月21日，美国总统特朗普在自己的推特上公开推荐羟氯喹，称它有望成为医药史上一个最大的游戏规则改变者，随后又在新闻发布会上多次推荐这款药物，但与之相对的是，包括美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇在内的很多科学家都认为将羟氯喹认定为治疗新型冠状病毒肺炎的特效药并大加推广证据尚且不足。

受争议的力推

即便如此，特朗普的力推还是产生了极大的政治能量。美国食品药品监督管理局3月28日批准了羟氯喹和氯喹的紧急使用授权。在美国，紧急使用授权的制度通常用于应对新发传染病，比如检测试剂。这样在常规审批之外，实现对医药用品的紧急授权。尽管羟氯喹等不属于新药，不紧急授权也可使用，但最新授权赋予医疗专业人员使用国家战略储备库中的羟氯喹和氯喹等治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19病人，这意味着将有大量的羟氯喹被分到医院参与救治病人，扩大该药的使用范围。

而曾应对过H1N1和埃博拉等疫情的前美国食品药品监督管理局官员玛格丽特·汉贝格（Margaret Hamburg）在接受《科学》杂志的采访中就指出，最新的紧急使用授权令人惊讶且担心，因为它低于以往治疗药物的授权标准，缺乏有效的临床治疗数据。玛格丽特·汉贝格认为，想在疫情期间传递希望的这种想法虽然可以理解，但在鼓励大规模使用之前，还是应该有更多的证据才行。

科学家担心在缺乏可靠证据的情况下，大规模推广羟氯喹的使用，不仅疗效无法保证，有副作用的风险，还会干扰已经和将要进行的药物试验。因为一种已经被药品监管部门官方认可有效且获得总统推荐的药品的试验，对很多信任官方说法的普通人而言，可能会显得没有必要，对正接受治疗而又参与了药物试验的感染者而言，让他服用安慰剂而不是羟氯喹也似乎会有伦理问题。而这种对羟氯喹的压倒性的肯定，也很难不对后面试验的结果产生外在压力。

对个人而言，盛赞以及大力推荐羟氯喹也可能有不可控的影响。羟氯喹被用于治疗疟疾已有超过半个世纪的历史，与之功能相似但毒性更强的氯喹历史更为久远，可以追溯到二战以前。在新型冠状病毒肺炎疫情发生前，羟氯喹最常被用于预防和治疗疟疾。对当地不流行疟疾的人来说，羟氯喹的使用主要是在进入疟疾高发地前后作预防用，主要是非洲、南亚以及南美洲北部等一些地方，一般建议在进入这些疟疾高发地前至少一周就应每周服一剂羟氯喹。在旅行期间和离开后连续4周内也应每周服一次。

此外，羟氯喹也被用于治疗像红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫疾病。同时存在像头疼、腹泻、皮疹、恶心等副作用，对心律不齐、视力低下和银屑病等问题的人可能有明显影响。然而，在叠加了新型冠状病毒肺炎风险的情况下，官方推荐令羟氯喹的疗效和副作用到底会碰撞出什么样的结果，越来越成为一个牵动人心的谜题。而已经确定的是，药品短缺的事情马上发生了，红斑狼疮等患者买药变得困难，羟氯喹及其原料也成了医药市场被竞相抢夺的新品。

有限的证据

所有这一切争议都要追溯到3月20日《国际抗菌剂杂志》（Inter-national Journal of Antimicro-bial Agents）发表的一篇临床试验研究，正是在这篇论文发表后的第二天，特朗普引用它宣布羟氯喹和阿奇霉素组合起来用，有希望成为治疗新型冠状病毒肺炎的“改变游戏规则”的药物。

法国马赛地中海大学的传染病学家迪迪埃·拉乌尔（Didier Raoult）领导了这项研究。他们按每天600毫克的剂量给20个确诊的COVID-19病人治疗，根据临床表现还给一部分人加了阿奇霉素，这是一种可以治疗呼吸道感染的常用抗菌药。观察6天后，测这些人的鼻咽拭子病毒载量。作为对照，还测了16个未接受羟氯喹治疗的病人同一时间段内的病毒载量变化。

结果发现，这16个控制组病人6天后转阴的比例仅为12.5%，而专门接受羟氯喹治疗的14个人转阴的比例高达57.1%，对于同时还用了阿奇霉素的6个人，6天后转阴的比例更是高达100%。研究者据此认为羟氯喹治疗新型冠状病毒肺炎有显著的效果，合并用阿奇霉素效果更佳。特朗普在引用这一结论时，不忘提醒食药监局和疾控中心要行动快一点。

在特朗普对该疗法的强力宣传下，羟氯喹治疗新冠的这一说法很快也遭到强烈质疑。最核心的质疑回归到这项最新研究的质量上，比如指其没有随机对照、样本量小、可能存在混杂等。更多的质疑则针对特朗普在有限证据下大力推广一个疗效存疑的药，是对人们的不负责，此外还导致一直依赖该药的其他类型疾病患者出现药物短缺的困境。

这种政治与科学的撕裂，进入4月，更具戏剧化。主办《国际抗菌剂杂志》的国际抗菌化疗学会(ISAC)发表公开声明对该文章的出版表达关切，认为这篇论文不符合学会的预期标准，尤其缺乏对样本遴选标准和病人如何分类的解释，这可能会影响到病人的安全。学会还回应了该文作者之一是期刊主编的问题，认为主编已回避了同行评议的过程，并未违反评审规则。

尽管如此，4月11日，国际抗菌化疗学会还是联合了该期刊的出版商爱思唯尔共同发表声明，将对这篇评议程序合规的论文进行额外的同行评议，以确定这些研究内容是否值得关注。这些科学共同体内部的争论在一定程度上已经动摇了羟氯喹作为“游戏规则改变者”相关政策的可靠性。但截至4月21日，额外同行评议的结论尚未公布，该争议论文仍以提前在线出版的形式在官网上可以开放获取。

羟氯喹的连锁反应

凭借这篇论文，主要研究者迪迪埃·拉乌尔在法国受到人们的追捧。围绕羟氯喹的争论变得极具政治化，不仅有美国总统的大力肯定，法国总统马克龙4月9日还亲自前往马赛会见迪迪埃·拉乌尔，向他了解治疗新型冠状病毒肺炎药物的研究情况。为了更容易地用到这个给人带来希望的羟氯喹，法国甚至有数十万人联署请愿。据《科学》杂志报道，当地的民调机构6日发布的数据显示，超过一半的人都相信氯喹可以有效治疗新型冠状病毒肺炎。这给医生带来很大压力。

而另一面，尽管证据是不充分的，但并不影响一些地方的政府将收集和分发羟氯喹当做一项抗疫成绩。比如，羟氯喹生产大国印度应他国请求有限度地出口该药品，被认为调节了抗疫中的国际关系。至4月中旬，美国已有数千万剂的羟氯喹从国家战略储备库送往各地。但由于医疗专家们对该药广泛使用后效果的不确定及担忧，在科学讨论外，社会各界对该药的使用也呈现出不同的态度。

早在3月31日，《内科医学年鉴》（Annals of Internal Medi-cine）就发文建议医生们注意采取保障措施，以应对该药短期内短缺的情况，尤其防止风湿性疾病和红斑狼疮等疾病患者的药物中断的风险。另外，因为完全没有数据支持羟氯喹和氯喹可以预防COVID-19，应避免将诸如此类的缺乏依据的疗法介绍给公众，相反，应清楚介绍当前试验中的不确定性。

不过，困惑和冲突依然是存在的。4月14日，特朗普在白宫接见新型冠状病毒肺炎康复者时，就有感染者感谢他说多亏羟氯喹救了自己的命。另一方面，也有纽约的感染者在服用了总统推荐的羟氯喹和阿奇霉素组合药后触发心脏疾病死亡。为避免一些人为预防新型冠状病毒肺炎而服用羟氯喹所带来的不良影响，美国航空管理部门禁止飞行员服药两天内飞行。美国心脏协会、印度心律协会等也都发布指南，警惕人们注意羟氯喹可能会给一些人造成致命的心律失常等，增加猝死的风险。与这种混乱的认识局面赛跑的，还有更大规模的临床试验。

有限证据再受挑战

更大规模的对照临床试验有望减少相关的争议。纽约大学3月底开始的一项致力于探究羟氯喹对COVID-19是否有预防效果的研究，预计研究样本将达到2000人。而根据美国国立卫生研究院的临床试验数据，截止到4月21日，正在进行的与羟氯喹和COVID-19相关的试验就有近60项。

在未来几周，很可能会有更多证据出现，可能是支持羟氯喹的效用，也可能发现它用处不大，现在还没有人能够下定论。但在继中国、法国有试验率先得出羟氯喹治疗新冠有效的结论后，最近在争议中，多项新发布的研究发现羟氯喹在治疗COVID-19上面效果很可能不明显。

4月14日，法国科学家在预印本网站medRxiv上发布的一项包含了181名新型冠状病毒肺炎病人的对照研究，利用常规护理数据对比羟氯喹的效果。其中有近一半的人在入院48小时内服用了羟氯喹，每天剂量600毫克。他们发现，在7天的时间内，两组病人的病死率合并进ICU的比例都大约是20%，发展成重症的比例也差不多，也就是说，羟氯喹的疗效缺乏证据支持。相反，还发现8个服用了羟氯喹的病人心电图明显变得异常而不得不放弃继续服用。

此外，一项上海交通大学医学院瑞金医院的研究人员差不多同一时期发布在medRxiv上的研究，通过150名COVID-19病人治疗效果的对比，认为服用羟氯喹的病人并没有更高的转阴率，反而不良反应显著更多，羟氯喹的效果主要被发现是能减缓临床症状。4月21日，一项来自美国医院的回顾性数据更是发现用羟氯喹治疗会有更高的死亡率，来自南卡罗来纳大学的研究者对比了368个感染者经历不同治疗方案后的效果，只用羟氯喹治疗的人死亡率高达27.8%，合并用羟氯喹和阿奇霉素治疗的人死亡率为22.1%，不用羟氯喹治疗的组死亡率为11.4%。

medRxiv上发布的研究都尚未经过同行评议，并不代表确定的结论，不过，这些集中发布的研究至少显示对羟氯喹的过分推崇是不妥当的。而自特朗普隆重推荐羟氯喹一个月之后的4月21日，美国国立卫生研究院的COVID-19治疗指南中已经明确指出，用或不用羟氯喹、氯喹的证据都是不充分的，目前没有用于治疗的特效药，包括补充氧气等措施在内，最终的治疗方案决定权还在医生和病人自己手里。

对于药品而言，不论是前期研发还是后期的临床试验，都可能耗时很久。在治疗新型冠状病毒肺炎问题上，羟氯喹这款有着半个多世纪历史的老药在近一个月的时间里面临着如此多的争议，成为全球抗疫中科学专业性遭受侵蚀的又一个缩影。它反映出一些政治领导人在应对这场罕见疫情时的焦虑，在迫切想传递正能量的时候，与科学所追求的严谨的价值观产生了冲突。而冲突如何收场，将体现出一个社会系统自我修复的能力。