依折麦布联合瑞舒伐他汀钙治疗2型糖尿病合并冠心病的临床研究

冯海先，张玉凤，任小燕，韩晓江

冠心病是一种以冠状动脉硬化、狭窄病理变化为特征的心脏病，而机体脂代谢紊乱会造成血脂增高、局部脂质堆积、斑块形成、动脉硬化加重，是冠心病发生、发展的危险因素。2型糖尿病(T2DM)病人由于血糖长期异常升高、血黏度增加、血液循环减慢，易造成脂代谢紊乱，引发高脂血症。有研究表明，2型糖尿病合并冠心病会相互影响、相互促进，形成恶性循环，使临床治疗难度增加，病人预后变差，临床死亡率增加[1]。他汀类药物对冠心病的防治效果已获得国内外学者认可，可通过降低血脂，从而避免冠状动脉进一步硬化、狭窄，进而起到防治冠心病发生、发展的作用[2]。但对于2型糖尿病合并冠心病病人，由于动脉硬化加重，且多伴有其他疾病，单药治疗效果有限。因此，本研究以依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗2型糖尿病合并冠心病，观察其临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月—2017年9月呼和浩特市蒙医中医医院收治的88例2型糖尿病合并冠心病病人，随机分为观察组与对照组。对照组44例，男22例，女22例；年龄49～75(59.7±4.2)岁；病程1～6(3.9±0.6)年；体质指数(BMI)21～30(26.9±1.4)kg/m2。观察组44例，男21例，女23例；年龄51～76(60.2±4.8)岁；病程1～7(3.9 ±0.8)年；BMI 22～30(26.7±1.5)kg/m2。两组性别、年龄、病程等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 符合T2DM、冠心病诊断标准[3]，并经相关检查确诊；无言语、精神障碍，未合并严重感染、器质性疾病；病人签署知情同意书。

1.3 排除标准 经检查为1型糖尿病；存在高血糖高渗状态、酮症酸中毒情况；对治疗用药有过敏、不耐受情况，依从性差；晚期恶性肿瘤；期间主动退出试验者。

1.4 方法 所有病人在检查确诊后给予对症治疗，给予血管紧张素转化酶抑制剂、降糖药、抗血小板聚集药、β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等，同时给予饮食建议，空腹血糖(FPG)控制在6.1 mmol/L以下，糖化血红蛋白(HbA1c)控制在7%以下。对照组给予瑞舒伐他汀钙片(浙江京新药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20080483，规格：每片10 mg)，每次10 mg，每日1次口服。观察组在对照组治疗基础上加用依折麦布(新加坡 MSP SINGAPORE COMPANY LLC，注册证号：H20110326，规格：每片10 mg)，每次10 mg，每日1次，晚间口服。两组治疗时间均为6个月。

1.5 观察指标

1.5.1 血糖、血脂指标检测 两组治疗前、疗程结束后次日清晨空腹采集肘静脉血，检测病人三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FBG、HbA1c和超敏C反应蛋白(hs-CRP)，采用血糖仪检测FPG和HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C以全自动生化分析仪测定，hs-CRP使用特定蛋白分析仪以速率免疫比浊法测定。

1.5.2 颈动脉超声检测 分别在治疗前、治疗12个月后进行颈动脉超声检测。由超声科医师专人操作，检查血管主要包括双侧颈总动脉全程和双侧颈内动脉及颈外动脉颅外段，规范化检查和测量参照预先制定的颈动脉超声检查方法[4]，病人取仰卧位，于颈动脉起始处探测，逐渐向上搜查，依次做纵切和横切面检查双侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，沿血管长轴测量内膜中层厚度，在此处及前后1 cm处测3次，计算平均厚度。斑块总积分以改良的Crouse评分法计算，斑块定义为局限性回声结构突出管腔，颈动脉内膜中层厚度>1.2 mm，将各个孤立斑块的最大厚度相加，不考虑各个斑块的长度，得到的两侧颈动脉斑块积分即为斑块总积分。

1.5.3 安全性观察 观察两组病人的用药安全性，检测两组治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化，记录治疗期间的不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后颈动脉超声检测指标比较 治疗前两组内膜中层厚度、斑块总积分和软斑块数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组内膜中层厚度、斑块总积分和软斑块数均低于治疗前，且观察组内膜中层厚度、斑块总积分和软斑块数均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后颈动脉超声检测指标比较(±s)

2.2 两组治疗前后血脂指标比较 治疗前两组血脂指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组TG、TC、LDL-C水平均低于治疗前，且观察组治疗后TG、TC、LDL-C水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组治疗前后HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血脂指标比较(±s) 单位：mmol/L

2.3 两组治疗前后FPG、HbA1c和hs-CRP比较 治疗前两组FPG、HbA1c和hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组FPG、HbA1c和hs-CRP均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组治疗后FPG、HbA1c与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，hs-CRP与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后FPG、HbA1c和hs-CRP比较(±s)

2.4 两组治疗前后ALT、AST比较 两组治疗前后ALT和AST比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示药物对病人肝功能的影响程度较低。详见表4。

表4 两组治疗前后ALT、AST比较(±s) 单位：U/L

2.5 两组治疗结束后心血管不良事件发生率比较 观察组心血管不良事件发生率为9.09%，低于对照组的29.55%(χ2=5.906，P=0.015)。详见表5。

表5 两组治疗结束后心血管不良事件发生率比较 单位：例(%)

注：两组心血管不良事件发生率比较，χ2=5.906，P=0.015。

3 讨 论

糖尿病病人心血管疾病发病率显著高于血糖正常者，近些年随着糖尿病发病率的上升，T2DM合并冠心病的发生率也不断升高，若不及时治疗会造成病情加重，甚至危及病人生命安全。临床已证实不稳定斑块是造成动脉硬化的重要因素，而动脉硬化是造成冠心病的主要原因之一，降脂治疗通过减少血液中脂质含量，促进机体微循环改善、减少血栓形成，有利于减少斑块形成、延缓动脉硬化，是防治心脑血管疾病的有效手段[5]。

他汀类药物为临床降脂治疗首选药物，瑞舒伐他汀作为新型降脂药，可通过降低3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA )活性，减少肝细胞内胆固醇合成，抑制TC合成、分泌，降低脂蛋白浓度，从而促进血脂水平改善，同时瑞舒伐他汀还是他汀类药中降低LDL-C作用最强的药物，可显著降低病人LDL-C水平，起到防治心血管事件发生的效果[6]。分析原因可能与瑞舒伐他汀能增加低密度脂蛋白细胞受体数目、促进LDL-C分解代谢，加之其结构中有中极性甲磺酰氨基，易被肝细胞摄入，使还原酶抑制增强有关[7]。

对于T2DM合并冠心病病人，LDL-C需要控制在1.8 mmol/L以下或水平降低基线50%以上，但大量实践表明常规剂量单药降脂效果有限。hs-CRP不仅能反映机体炎性反应程度，还是动脉粥样硬化发生的危险因素，其能直接作用于病人血管内皮，在预测斑块稳定性方面敏感度、准确度高；而颈动脉内膜中层厚度、斑块面积除了能反映颈动脉硬化的情况，还能早期评估全身动脉硬化、预测心血管风险[8]。本研究结果提示，依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗能有效改善颈动脉斑块情况、血脂和血糖水平，且安全性较好。他汀类药虽然降脂效果良好，但其主要副作用为AST、ALT增高，考虑到病人多为老年人，本身存在肝肾功能减退，加之多合并其他疾病，需同时使用多种药，药物代谢、排泄减慢，易出现肝肾毒性，因此他汀类药强化治疗使用局限性较大，故临床提出联合治疗以提高降脂效果[9]。依折麦布是TC吸收抑制剂，用药后可附于小肠绒毛刷状缘，通过结合尼曼氏转运蛋白，减少肠道吸收TC，从而降低由肠道向肝脏转用的TC含量，使血液、肝脏储备TC减少，进而起到降脂效果[10]。同时此药能抑制氧化应激反应、增加内皮细胞一氧化氮合酶(NOS)表达，从而抑制血管炎症、改善动脉弹性，这有利于控制冠心病病人的颈动脉粥样硬化进展[11]。本研究结果显示，治疗后观察组内膜中层厚度、斑块总积分和软斑块数低于对照组(P<0.05)；治疗后观察组病人TG、TC、LDL-C水平均低于对照组(P<0.05)；治疗后观察组hs-CRP与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组心血管不良事件发生率为9.09%，低于对照组的29.55%(P=0.015)。

本研究结果显示，两组治疗前后AST、ALT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合用药安全性良好，不易造成肝肾功能障碍，分析原因：依折麦布联合瑞舒伐他汀可起到协同作用，优势互补，双重抑制TC合成和吸收，提高降脂效果，这有利于减少他汀类药用量，从而减轻他汀类药的肝脏和心脏毒性[12]。

综上所述，依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗T2DM合并冠心病，降脂效果较好，可稳定颈动脉斑块，用药安全性良好。