微循环阻力指数与非心肌梗死冠心病病人心肌微循环状态的相关性分析

向义桂，张前燕，熊青峰，冯家银，杨庚秀，吕 瑾

心血管疾病是世界上导致病人死亡的主要疾病，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是心血管疾病中发病率和死亡率均较高的常见类型[1]。导致CHD发生的病因主要是冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞，使心肌细胞发生缺血、缺氧或坏死性病变[2]。随着医学影像学及心脏介入技术的发展，溶栓或支架植入已成为CHD治疗的首选，能尽早再通病变血管，恢复心肌血流灌注，挽救濒死心肌细胞[3]。然而研究发现，部分病人经心肌再灌注治疗后虽然血管机械性梗阻已解除，但冠状动脉造影(CAG)结果提示相应部位心肌出现无复流或慢血流现象，甚至未出现动脉狭窄或狭窄率<50%，说明此时存在心肌微循环的结构或功能障碍[4]。既往报道中，关于微循环障碍的研究多集中在心肌梗死中，对于非心肌梗死冠心病病人心肌微循环状态研究较少[5]。微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)是目前应用广泛的评价心肌微循环状态的技术之一，具有稳定性强、可重复操作等特点[6]。本研究旨在分析IMR和非心肌梗死冠心病病人心肌微循环状态的相关性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2017年1月—2018年1月恩施土家族苗族自治州民族医院就诊并择期接受冠状动脉造影术(CAG)的心绞痛或疑似缺血性胸痛病人100例，其中男63例，女37例，年龄40～80(61.68±7.20)岁。记录病人体质指数(BMI)、临床诊断、冠心病危险因素、目前服药情况、实验室检查及心脏彩超情况。

诊断标准：参照中华医学会心血管病学分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中急性心肌梗死的诊断标准[7]排除急性心肌梗死，若病人仍有心绞痛或疑似缺血性胸痛症状，则纳入研究。纳入标准：①符合非心肌梗死冠心病标准；②病人或家属同意择期行冠状动脉造影检查；③入院后择期行冠状动脉造影检查明确除外单支或多支血管病变者。排除标准：①确诊心肌梗死者；②美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥Ⅲ级者；③收缩压≤100mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；④心室率≤60次/min，或合并心房颤动、心房扑动，或有Ⅱ度及以上房室传导阻滞者；⑤对造影剂过敏者；⑥有严重哮喘或慢性阻塞性肺疾病者；⑦存在气胸或严重肺大泡者；⑧轻中度意识障碍或昏迷者；⑨有严重感染或肿瘤者；⑩妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 IMR测定 参考文献[8]，通过导管技术测量心肌IMR。根据病人CAG结果，对狭窄率<90%的冠状动脉进行冠状动脉血流储备分数(FFR)评估，若FFR>0.80，则直接检测该血管IMR，对狭窄率≥90%或FFR≤0.80的冠状动脉，行经皮冠状动脉介入(PCI)术治疗后检测IMR。其中，冠状动脉生理记录仪和压力/温度导丝购于雅培医疗器械有限公司。以IMR≥25 U为冠状动脉微循环病变。

1.2.2 心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infaction，TIMI)血流分级和灌注心肌显色分级(myocardial blush grade，MBG)[9]记录病人CAG中冠状动脉TIMI血流分级情况；参考Van′t Hof等方法在病人行CAG检查时进行MBG。

1.2.3 血清一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血栓素B2(thromboxan B2，TXB2)测定 所有病人入院后空腹采取静脉血8mL，利用高速低温离心机3 000 r/min离心并分离血清，冻存于-80 ℃冰箱待测；采用酶联免疫吸附法(ELISA)严格按照试剂盒说明书测定血清NO、VEGF和TXB2水平。ELISA相关试剂盒购买于南京凯基实验有限公司。

1.2.4 超声心动图测定 所有病人常规采用美国通用公司生产的GE-ViVidE9型彩色超声诊断仪行心脏超声检测，病人取仰卧位，使用超高频探头，频率为7.5～10.0 MHz，记录左室舒张末容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左室收缩末容积(left ventricular end systolic volume，LVESV)。连续测定5个心动周期，取平均值。

2 结 果

2.1 入选病人基线资料情况 入选病人中不稳定型心绞痛(UAP)共71例，稳定性缺血性心脏病(SIHD)病人29例，糖尿病31例，高血压68例。CAG和FFR检测示：100例病人共检出115支靶血管，基线狭窄率为73%(49%～91%)，各靶血管PCI术前狭窄程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，共71支靶血管行PCI治疗，平均FFR为0.87±0.03。病人一般基线资料见表1。

表1 入选病人基线资料情况(n=100)

注：CCB为钙离子通道拮抗剂；ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；FPG为空腹血糖；TC为总胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP为超敏C反应蛋白；NT-proBNP为N末端B型利钠肽原。

2.2 不同变量间IMR比较 UAP和SIHD病人IMR比较差异无统计学意义(P>0.05)，且其中存在微循环病变(IMR≥25 U)者比较差异无统计学意义(分别占17.35%和17.81%，P>0.05)；合并高血压及LVEDV和LVESV增大者IMR值较非高血压、LVEDV和LVESV正常者升高(P<0.05)；服用他汀类、β受体阻滞剂、CCB病人IMR值较未服用者降低(P<0.05)；累计病变血管越多、TIMI和MBG分级越高，IMR值越高(P<0.05)。详见表2。

表2 不同变量间IMR水平比较(±s)

2.3 IMR与各个变量相关分析 将IMR与实验室指标、血清学指标、心脏彩超指标及FFR等变量进行Spearman相关分析显示，IMR与FPG、LDL-C、NO、VEGF、LVEDV和FFR水平呈正相关，而与HDL-C、TXB2呈负相关，详见表3。将IMR与服药情况、TIMI分级、MBG分级等变量进行多元线性回归，结果显示服用他汀类、β受体阻滞剂、CCB是IMR独立负相关因素，TIMI分级、MBG分级是IMR独立正相关因素，详见表4。

表3 IMR与各变量间相关分析

表4 IMR与各变量间多元线性回归分析

3 讨 论

据《中国心血管病报告2017》[10]数据显示，随着老龄化社会和城市化进程的加快，我国居民心血管病在低龄化、低收入人群中呈现出迅速增长趋势，预计今后10年内，心血管疾病的患病人数将快速增长。以单纯CHD分析，调查显示自2012年以来，我国城市和农村CHD死亡率呈持续增长趋势，且农村CHD死亡率高于城市，其中以急性心肌梗死的死亡率最高[11-12]。目前针对CHD治疗，尤其是CHD中急危重症心肌梗死的救治热点已从救治方法的优化转变为如何及时且高效地进行再灌注治疗，即及早进行PCI治疗，这也成为急性心肌梗死公认的首选治疗方案[13]。

自从1967年Likoff等[14]第一次明确提出冠状动脉微循环障碍后，越来越多的学者逐渐关注冠状动脉微循环。一项冠心病人群大样本研究显示，尽管有70%的冠心病病人可能出现典型心绞痛症状，但其中仅40%左右的病人经冠状动脉造影检查合并有靶血管病变，而剩余病人冠状动脉未出现异常，不能行PCI术后治疗[15]。即便是已行PCI治疗的病人，10%～20%会出现部分心肌“无复流”现象。因此，各种因素导致冠状动脉微循环障碍是冠心病发生的重要原因之一。冠状动脉微循环是指心脏血管中由微动脉(直径<300 μm)、微静脉(直径<500 μm)和毛细血管(直径平均8 μm)所构成的血管系统[16]。当因各种因素导致冠状动脉缺血性改变时，血管内皮细胞释放大量血管活性物质，保证心肌细胞代偿性收缩、舒张，一旦有冠状动脉微循环障碍发生，内皮细胞损伤，其释放血管活性物质能力会降低，导致病变发生。因此，对冠状动脉微循环状态的关注成为近年来冠心病防治的热点之一。

但目前研究大多集中在对急性心肌梗死后或行PCI治疗后病人冠状动脉微循环状态的评估中，对于非急性心肌梗死病人上述指标的关注尚不多[17]。目前，对于冠状动脉微循环状态的评估方法主要有心肌声学造影(MCE)、CAG与心脏彩超结合、心电图及放射性核素心肌灌注显像、心脏磁共振成像(CMR)等[18]。但上述方法均存在不同程度的弊端，如心肌声学造影评估的是心肌灌注水平，并非针对微循环功能[19]。放射性核素心肌灌注显像及CMR检查存在费用高、射线辐射等不足[20]，而心电图评估常因基线和人为因素问题而引起误判。IMR是冠状动脉远端压力与最大充血状态下平均传导时间的乘积，是通过冠状动脉内压力测量导丝与温度测量导丝相结合来计算冠状动脉微循环状态的客观定量指标[21]。尽管IMR属于有创检查，但因可与CAG检查同时操作，而有效避免再次创伤，且其客观性已被临床所采用。

基于此，本研究利用IMR评估非心肌梗死病人冠状动脉微循环状态，结果显示，病人中UAP和SIHD两类人群IMR并无差异，但均存在有微循环障碍现象，提示在非心肌梗死病人中也存在心肌微循环障碍。高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等作为冠心病常见且被公认的危险因素，与其发病密切相关。本研究显示，合并高血压者IMR较非高血压者升高，提示IMR在高血压引起的冠心病中有统计学意义，可认为非心肌梗死病人心肌微循环障碍与高血压有关。LVEDV和LVESV是常用于评估冠心病心脏结构变化的指标[22]，本研究显示，IMR与两者亦存在关联，提示非心肌梗死冠心病病人微循环状态与心脏结构变化有关。他汀类、β受体阻滞剂、CCB类药物是冠心病的二级预防常规药物，在冠心病的治疗和预防中起重要作用，本研究中服用上述药物者IMR值较未服用者降低，且上述因素是IMR独立负相关因素，提示非心肌梗死冠心病病人口服上述药物可降低IMR水平，从而减轻微循环障碍，这与刘兴邦等[23]研究结果一致。

血清NO、VEGF和TXB2是常用的评价冠心病血管内皮细胞功能的指标，研究显示NO、VEGF在冠心病病人血清内表达降低，而TXB2表达升高，而上述变化又会加重冠心病病情，已被广泛应用于微循环状态的研究中[24]。NO和VEGF升高可促进微循环血管再生，增加缺血心肌血供。但本研究显示，IMR与NO、VEGF呈负相关，与TXB2呈正相关，考虑原因，一方面是由于冠心病微循环障碍发生后血管内皮细胞有代偿性释放相关因子来促进冠状动脉舒张，增加心肌血供的反馈机制，可能导致短时间内上述因子水平升高；另一方面可能与本研究病例数较少有关，相关疑问可在后续研究中补充开展。LDL-C与HDL-C是冠心病常用的评价指标，本研究结果中IMR与LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关，与以往研究结果一致，进一步验证了IMR与冠心病改变相关。

TIMI和MBG分级是CAG中评价冠心病心肌灌注状态的常用指标，可间接评估冠状动脉微循环[25]。本研究显示IMR与TIMI和MBG分级呈正相关，提示微循环障碍越严重，其TIMI和MBG分级越高，这就为临床判断提供参考。心肌灌注显像是目前无创诊断冠心病最精确方法之一，可早期诊断心肌缺血，FFR是其常用的评价参数[26]。本研究发现，FFR与IMR呈正相关，提示心肌微循环障碍状态可通过IMR反映，两者存在相关性。

综上所述，微循环阻力指数与非心肌梗死冠心病病人心肌微循环状态密切相关，可作为临床中该类冠心病微循环状态的评估指标。