滥用笑气致神经系统损害3例病例报告及文献复习

汤小佳，王新月，刘佩佩，陈应柱，朱 艳

笑气，又称一氧化二氮(Nitrous oxide，N2O)，即氧化亚氮，是一种无色、无味、稍带甜味的气体。临床上作为一种吸入性镇痛麻醉剂，常用于产科分娩镇痛、无痛人流、胃肠镜检查及牙科领域等，有抗焦虑、镇痛等作用[1]。现在越来越多的年轻人追求使用笑气后的欣快感，滥用笑气，导致中毒，甚至出现不可逆性神经损害。本文就滥用笑气致2例亚急性脊髓联合变性及1例癫痫样发作的病例进行报道，并复习相关文献，探讨吸食笑气造成神经系统损伤的流行病学、发病机制、临床特征及鉴别诊断等，提高对该病的认识水平，为临床早期诊治提供帮助。

1 病例介绍

1.1 病例1 男，20岁，未婚。20 d前出现四肢麻木酸胀伴双下肢乏力，近期加重1 w入院。主要表现为双足、足趾不能背屈，行走不稳，用力后可有酸胀麻木感，上述症状呈进行性加重。既往2 y来多次吸食笑气，近6 m，2次/w，每次平均300支(8 g/支)，无吸烟、饮酒史，否认高血压、糖尿病等慢性病史，无遗传病史。

体格检查：生命体征：体温36.5 ℃，心率70次/min，呼吸20次/min，血压133/86 mmHg。心肺检查未见明显异常；神经系统检查：神志清，精神可，言语清晰，记忆力、理解力、判断力、定向力均正常，脑神经检查未见明显异常；四肢无明显肌肉萎缩及假性肌肥大，四肢肌张力正常，双上肢肌力5 级，双下肢近端肌力4级、双足下垂、背屈无力、呈跨阈步态，远端肌力3 级；双侧肱二头肌、肱三头肌反射、桡骨膜反射减弱，双侧膝腱跟腱反射、踝反射未引出，双侧Babinski 征阴性，双侧Lasegue 征阳性，脑膜刺激征阴性；共济实验阴性，双足关节痛觉过敏，位置觉减退。

辅助检查：肌电图：双侧正中神经运动传导波幅降低，末端潜伏期延长；感觉传导尚正常。双侧胫神经、腓神经运动传导波幅显著降低，速度减慢；感觉传导未引出。双侧胫神经F波未引出。余所检神经传导及F波未见异常。提示：双侧下肢周围神经轴索明显损伤。影像学检查：头部、腰椎MRI未见异常，颈椎MRI可见 T2序列C2-4平面颈髓信号(见图1)。血常规、肝肾功能、甲状腺激素、电解质均正常，梅毒和艾滋病的血清学检测阴性(一般生化见表1)考虑诊断：亚急性脊髓联合变性；周围神经病；治疗：入院后药物予以维生素B1 100 mgIM TID，甲钴胺 0.5 mg IV QD，鼠神经生长因子30 μg QD，静脉补充复方三维B(2.25 g)及口服叶酸5 mg TID；物理治疗予以每日康复锻炼及针灸治疗。预后：患者出院后双足下垂、背屈无力较入院明显好转，远端肌力4级，四肢仍有酸胀感。

1.2 病例2 女，21岁，未婚。半月前出现手足麻木半月入院，主要表现为手足麻木，手套袜套样感觉改变，伴双下肢酸胀，伴双下肢乏力。既往多次吸食笑气(具体不详)，否认高血压、糖尿病等慢性病史，无遗传病史。

体格检查：生命体征：体温36.3 ℃，心率74次/min，呼吸18次/min，血压125/75 mmHg。心肺检查未见明显异常；神经系统检查：神志清，精神可，言语清晰，记忆力、理解力、判断力、定向力均正常，脑神经检查未见明显异常；四肢无明显肌肉萎缩及假性肌肥大，四肢肌张力正常，四肢肌力5级；双侧肱二头肌、肱三头肌反射、桡骨膜反射减弱，双侧膝腱跟腱反射、踝反射未引出，双侧Babinski 征阴性，双侧Lasegue 征阴性，脑膜刺激征阴性；共济实验阴性，手足浅感觉减退，深感觉未见异常。

辅助检查：肌电图：双侧正中神经、尺神经运动传导速度减慢，波幅正常，F波潜伏期延长。双侧尺神经感觉传导速度减慢，左正中神经感觉传导速度减慢。双侧腓神经运动传导波幅减低，速度减慢，F波潜伏期延长，出现率降低。双侧腓神经运动传导速度减慢，波幅降低，感觉传导未引出。头部MRI未见异常信号，颈部MRI可见C2-6脊髓内异常信号(见图2)，增强颈部MRI未见明显异常强化。血常规、肝肾功能、甲状腺激素、电解质均正常，梅毒和艾滋病的血清学检测阴性，脑脊液常规、生化、病毒三项未见明显异常，隐球菌(-)、肌酶谱未见异常(一般生化见表1)。考虑诊断：亚急性脊髓联合变性；周围神经病。治疗：入院后药物予以甲钴胺 1 mgIV QD；鼠神经生长因子30 μg QD，神经节苷脂40 mg QD。预后：患者出院3 m后随访无肢体乏力、四肢酸胀感。

1.3 病例3 性别，男，19岁，未婚。2 d前出现一过性意识不清伴肢体抽搐入院，主要表现为2 d前凌晨05：00左右玩平板游戏后被同学发现四肢抽搐，双眼上翻、口吐白沫，人事不省，持续3 min、4 min抽搐停止，10 min左右神志转清，醒后感头晕、全身酸不适，无大小便失禁，无发热，近两天未再发。既往多次吸食笑气，据描述此次吸食量较以往明显增多(具体不详)，否认高血压、糖尿病等慢性病史，无遗传病史。

体格检查：生命体征：体温36.2 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血压130/75 mmHg。心肺检查未见明显异常；神经系统检查：神志清，精神可，言语清晰，记忆力、理解力、判断力、定向力均正常，脑神经检查未见明显异常；四肢无明显肌肉萎缩及假性肌肥大，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，腱反射正常、深浅感觉正常，双侧Babinski 征阴性，双侧Lasegue 征阴性，脑膜刺激征阴性；共济实验阴性。

辅助检查：肌电图：右正中神经F波出现率降低，运动及感觉传导未见明显异常。双侧胫神经F波出现率降低，感觉传导未引出；运动传导未见明显异常。右腓神经小头下→中踝运动传导速度减慢，波幅正常；感觉传导未引出。左腓神经小头下→中踝运动传导速度减慢，波幅正常；感觉传导尚正常。余所检神经传导及F波未见异常。超声心电图、颅内多普勒、超声心电图未见异常。头部MRI未见异常，ASL可见左侧颞顶叶灌注减低。脑电图：成人轻度异常脑电地形图(双侧前额、额区慢波稍增多)。血常规、肝肾功能、甲状腺激素、电解质均正常，梅毒和艾滋病的血清学检测阴性(一般生化见表1)，患者拒绝完善腰椎穿刺检查。考虑诊断：癫痫样发作。治疗：入院后药物予以甲钴胺0.5 mg IM TID；鼠神经生长因子30 μg QD，静脉补充复方三维B(2.25 g)及口服叶酸5 mg TID。预后：患者未再有癫痫样发作。

表1 实验室检查

图1 例1：左图可见颈椎MRI T2序列C2-4平面颈髓信号略高，右图可见C3横断面可见典型的倒“V”症

图2 例2：左图可见颈椎MRI T2序列C2-6平面颈髓信号略高，右图可见C3横断面可见倒“V”症

2 讨 论

2.1 流行病学 一氧化二氮(N2O)是在室温和大气压下以无色气体形式存在的化合物，N2O在临床上为吸入性镇痛麻醉剂，广发用于牙科、妇产科及外科领域[2]。 由于便宜、合法，其欣快的作用(被戴维命名为“笑气”[3])效果的迅速出现和消失，近几十年来西方国家越来越多地将N2O作为娱乐性毒品使用，根据2016年全球毒品调查，N2O是第七大最常用的娱乐性毒品[4]。近年来在中国与娱乐性使用一氧化二氮(N2O)相关的神经系统疾病的患者人数急剧增加，第一例中国因娱乐使用N2O导致的神经系统疾病报告于2016年发表[5]。归国留学生引进的在酒吧和夜总会娱乐性使用N2O越来越受欢迎，关于一氧化二氮在中国的滥用情况和人口统计，没有全面的数据[6]。中国国家禁毒委员会在2019年发布的最新报告中，提到据国家毒品实验室检测，全年新发现新精神活性物质31种(China seizes 89 tonnes of drugs in 2018.2019.http：//www. nncc626.com/2019-06/17/c_1210161797.htm (accessed June 18，2019))，笑气等一类新精神活性物质快速发展蔓延是目前全球面临的突出问题。尽管有研究表明长期接触笑气可以引起贫血和神经系统损害[7]、皮肤色素沉着及精神疾病[8]，众多医务人员对吸食笑气的不良反应了解不多，并且对于一般人群中N2O娱乐暴露的程度并不了解。

2.2 发病机制与临床表现 N2O将维生素B12(钴胺素)钴原子从1+的活性形式氧化为3+价态的无活性形式，从而生成无活性的甲基钴胺素(细胞内维生素B12的活性形式和辅酶A 蛋氨酸合酶)[9]。缺乏维生素B12会导致神经损伤，首先，维生素B12是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸和四氢叶酸的重要辅因子，使甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸，再将同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸(蛋氨酸)，维持神经髓鞘的产生与代谢，也是核酸代谢的重要辅因子之一；其次，维生素B12代谢失活导致髓鞘蛋白甲基化失败，导致轴突肿胀，最终轴突消失[10]。脊髓受累部位的神经病理学改变主要包括起初神经细胞轴突周围髓鞘的肿胀和随后的髓鞘脱髓鞘和轴突变性。此外，N2O会抑制黄嘌呤和单胺(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素)的合成和释放，从而影响细胞因子平衡，引起脑缺氧和酸中毒[8，11]。这些过程都参与了滥用N2O导致相关的神经系统疾病的发病机制。

缺乏维生素B12的患者可能完全无症状，或表现出多种血液疾病[12]和神经精神症状。一项全球的Meta分析[13]提到，滥用N2O所致最常见报告的诊断有脊髓亚急性联合变性，多发性神经病和脊髓病，最常报告的临床表现有肢体感觉异常，麻木，刺痛，步态不稳，行走困难，虚弱以及跌倒或平衡障碍或脊髓中存在T2序列高信号。有相关文献报道N2O会引起皮肤异常色素沉着[14]、精神行为异常[8]、癫痫[15]等临床表现及吸食过程中操作不当引起导致肺气肿和鼓膜破裂。长期吸食笑气临床表现各异，本报道例一及例二患者主要表现为肢体乏力及感觉异常，颈椎磁共振T2序列可见明显高信号；例三患者癫痫样发作，可能大量吸食大脑一过性缺氧所致，癫痫不能排除，该患者首次痫性发作，头部ASL灌注未增高，脑电图未完善，不能确诊为癫痫。

2.3 影像学检查及生化检查 在中国的一项单中心研究中[8]，共纳入43例患者，其中77%的患者中，脊髓MR出现纵向高T2信号病变。仅一例患者显示颈段和胸段脊髓均有病变，其余患者仅显示颈椎脊髓有病变。大多数MRI异常的患者显示病变扩展至4～6个脊柱节段，在MRI横断面主要病变出现在脊髓后索呈倒“ V”，“三角形”或“卵形”形状(见图1～2)，符合亚急性脊髓联合变性的影像学改变。肌电图显示所有患者均有感觉或运动神经损伤，混合的轴突和脱髓鞘性神经病改变是其典型的肌电图表现(93%)，在下肢更明显。仅有63%的患者显示缺乏维生素B12，而93%的患者有高同型半胱氨酸，可能是一些维生素B12水平正常的患者在验血前已经服用了维生素B12，本报道第一例患者诉自己长期熬夜并了解吸食笑气的危害，有长期口服B族维生素的习惯。相关研究表明，临床症状的出现是由功能性而非绝对的维生素B12缺乏引起的[16]，表明同型半胱氨酸可能是筛选N2O相关维生素B12状态的更有效的生物标志物。一般来说，短期吸入N2O不会引起神经系统并发症，除非已经存在低水平的维生素B12或在通风不良的环境高剂量吸入[17]。有相关文献报道血清同型半胱氨酸水平升高与癫痫发作有因果关系，但仍有争议[15]。部分患者可合并巨幼细胞性贫血，血常规可见MCV(红细胞平均体积)、MCH(平均红细胞血红蛋白含量，正常值为 27～34 pg)均增高。

2.4 鉴别诊断 铜缺乏性脊髓病：是一种因缺乏铜而引起的神经退行性疾病。其主要病理改变为脊髓后索、侧索和周围神经的变性，本病起病隐匿，部分患者有胃肠手术史，主要临床表现为感觉性共济失调，一般临床表现为麻木和步态障碍。脊髓MRI表现为颈胸后、外侧索信号异常，实验室检查血清铜、24 h尿铜、血清铜浆蛋白明显降低[18]易区分鉴别与N2O所致的脊髓病变。本报道3例患者均娱乐性使用N2O，前两例患者诊断滥用N2O相关脊髓病明确，故未筛查铜离子在体内的代谢，以后临床工作中可将铜离子代谢的相关实验室检查作为筛查指标。

脱髓鞘疾病：多发性硬化，空间和时间多发性为临床特征，空间多发性是指病变部位的多发，多见于大脑、脑干、小脑、视神经和脊髓等部位，时间多发性是指疾病的发作有缓解-复发交替的特征[19]；视神经脊髓炎：多以视神经和脊髓同时或相继受累为临床特征，AQP4抗体阳性[20]；治疗上予以激素或免疫球蛋白治疗有效，可借助血清维生素B12浓度正常、脑脊液中寡克隆IgG区阳性等特点予以鉴别。

周围神经病：常常表现为肢体远端肌无力和萎缩，和感觉损害(特别是以远端为主，呈手、袜套样分布)，周围神经病无脊髓后索和或脊髓侧索损害的表现，无贫血及维生素B12缺乏的证据[21]。

2.5 治疗与预后 目前为止，还没有针对因滥用N2O而引起的神经系统疾病的统一治疗方案。停止接触N2O和补充维生素B12对于疾病恢复至关重要。治疗上主要通过肌肉注射维生素B12并口服补充叶酸，有研究表明口服甲硫氨酸可以作为一种有效的治疗方法[22]。出现神经缺损等症状可进行康复锻炼及中医治疗[23]，有精神行为异常等症状出现时应在治疗原发病的同时进行心理疏导。相关研究表明早期治疗的患者总体预后良好，神经系统症状大多可以恢复，仍有少部分患者遗留感觉障碍及肢体乏力；而病程后期疗效较差，肢体瘫痪2 y以上者疗效更差。若不经治疗，患者的神经系统症状会持续加重，甚至死亡[7]。

总之，长期吸食笑气临床表现各异，临床工作者应该意识到现在使用N2O娱乐毒品的普遍性，中国青少年吸入笑气已经成为一个公共卫生问题，需要更多的研究来制定其预防、治疗和康复计划，同时解决中国年轻人滥用笑气造成的心理健康问题也至关重要[6]。对怀疑N2O中毒的患者的评估应包括严格的临床评估，神经系统体格检查、实验室评估(包括完整的血常规、维生素B12、同型半胱氨酸和叶酸等一系列检查)和头部、脊柱MRI检查。对需要N2O麻醉的患者，应该进行同样的系统生化评估。当既往身体健康无胃肠道疾病、营养不良或的维生素B12吸收障碍的维生素B12缺乏者应详细询问病史，需考虑笑气中毒的可能。