12例更为晚发型视神经脊髓炎谱系疾病患者临床特点分析

李 慧，黄晓曦，李立恒，高鑫鑫，江萌萌，刘 举，刘洪波

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种以体液免疫参与主，视神经及长节段脊髓受累为主的中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，又被称为Devic病[1]。自2005年血清中自身抗体中水通道蛋白-4抗体(Antiaquaporin-4 antibody，AQP4-Ab)发现以来，建立了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)的概念及诊断标准[2]。临床上多以严重的视神经炎(optic neuritis，ON)及纵向延伸的横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)为突出表现。NMOSDs好发于30至40岁的青年女性，平均发病年龄为(32.6～45.7)岁[3]，相较于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)，NMOSDs发病年龄分布范围较大，包括16.6%的儿童发病患者[4]及25%的老年(>65岁)患者[3，5]，儿童[4，6]及晚发型NMOSD患者(late-onset neuromyelitis optica spectrum disorders，LO-NMOSD)[7，8]的特点已有报道，75岁以上高龄患者报道极少，以个案报道相对多见，这些患者未来复发的风险和年龄的关系尚不明确，因此，筛选我院2011～2019年搜集到的符合标准的3例病例，并结合国内外研究报道，探究年龄在75岁以上患者的临床特征和预后。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合2015年Wingerchuk等修订的NMOSDs诊断标准[2]。(2)首次发病年龄大于75岁。(3)在病程中至少有一次检测并明确AQP4-Ab阳性。(4)包含治疗方案。排除标准：NMOSDs诊断不明确或仅有抗体检测而临床特点及治疗方案缺如者。

1.2 文献检索 检索PubMed和万方、中国知网数据库关于年龄在75岁以上NMOSDs患者的相关文献，设定时限为2006年1月1日～2019年6月31日期间，英文检索词为“Neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSDs) or Neuromyelitis Optica(NMO/Devic syndrome)；Very late-onset or elderly onset”，中文检索词为“视神经脊髓炎；迟发型或更为晚发型”。

1.3 资料提取 使用EndNote软件根据纳入标准和排除标准独立筛选文献，提取资料。提取数据包括：性别、发病年龄、临床表现、EDSS评分、磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)检查、腰穿结果、其他相关血清学免疫检查等，总结年龄>75岁NMOSD患者的临床特征、治疗以及预后。

2 结 果

2.1 文献搜索结果 根据纳入及排除标准，共收集到12例NMOSDs病例，其中3例来自我院。根据发病年龄早晚编为1～12，我院患者分别对应7号、8号、12号(具体病历编号见表1)。

表1 搜集患者编号情况

2.1.1 病例1 81岁女性，以“左眼视力下降1 m，加重伴左下肢无力20 d，右下肢麻木无力4 d”于2018年10月来我院就诊。1 m前无诱因出现左眼视力下降，半月降低至仅有光感，治疗后无好转。20 d前无诱因出现左下肢无力，伴麻木、疼痛、发凉。4 d前出现右下肢无力伴麻木发凉。阳性体征：双侧瞳孔直接消失、间接对光反射灵敏。T4以下深浅感觉减退，双下肢肌力3+级(EDSS评分4分)。颈椎+胸椎增强MRI示(见图1-a1和a2)：颈6～胸7水平脊髓内异常信号，考虑炎症可能。胸椎增强MRI示：胸1～5椎体水平脊髓病灶可见条片状轻度强化(见图1-a2)。腰穿压力：100 mmH2O，脑脊液检查示：淋巴细胞增高，另发现2%嗜中性粒细胞和1%嗜酸性粒细胞；寡克隆区带(-)，AQP4-Ab(-)。血清学检查示AQP4-Ab(+)。住院期间给予甲泼尼龙1 g连用5 d，逐渐减量，减至口服50 mg出院。出院查体示：胸3以下深浅感觉减退，双下肢肌力4级(EDSS评分3分)。院外继续口服泼尼松片，每2 w减1片(5 mg)。于2019年5月20日随访，患者自述病情平稳，无复发及加重。

2.1.2 病例2 76岁女性，以“双下肢无力1 m”于2018年11月来我院就诊。1 m前无诱因序惯性出现右下肢、左下肢无力，伴二便失禁、意识丧失，恶心、呕吐、四肢抽搐等症状，1 m内症状逐渐加重。阳性体征：双下肢肌张力减弱。右下肢肌力1级，左下肢肌力3级。双侧Babinski’s sign阳性(EDSS评分7分)。胸椎MRI增强示(见图1-b1和b2)；胸6～10椎体水平异常信号，考虑炎症。肌电图示：结合四肢体感诱发电位，考虑胸髓段体感传导通路存在传导障碍；双侧听神经颅内段存在传导障碍。脑脊液检查示：蛋白定性阴性，寡克隆区带(-)，AQP4-Ab(-)。血清学检查示AQP4-Ab(+)。治疗上给予甲强龙120 mg连用3 d，逐渐减量，减至口服60 mg出院。出院查体示：双上肢肌力5级，右下肢肌力2级，左下肢肌力3+级，双侧病理征阳性。(EDSS评分4分)。院外泼尼松片减至15 mg长期口服。于2019年7月1日随访，诉双下肢可站立，可抗重力抬起，但行走不能，大小便可，未再出现二便失禁，长期口服泼尼松15 mg，未再复发。

2.1.3 病例3 83岁男性，以“恶心、呕吐半月余，序贯性出现四肢无力3 d”于2019年4月来我院就诊。入院前半月无诱因出现恶心、呕吐，二便异常，入院前10 d无诱因出现右上肢麻木伴肌肉疼痛，入院前8 d右上肢无力，并序贯性出现左下肢、左上肢无力感，3 d前走路及站立不能，伴尿储留，便秘。阳性体征：双下肢及右侧肢体肌力1级，左上肢肌力5-级，四肢腱反射减弱，双侧锁骨以下(T1～T3)浅感觉减退，右侧半身脐平面(T10～T12)以下感觉及触觉消失，左侧半身腹股沟(T12)以下感觉消失，右侧深感觉消失。双侧肱二、三头肌腱反射及双侧跟、膝、胫腱反射减弱，双侧病理征阳性(EDSS评分8.5分)。颈椎+胸椎MRI示(见图1-c1和c2)：颈2～4水平、胸5、胸7～10椎体水平脊髓内异常信号，炎症？脱髓鞘？胸椎MRI增强示(见图1-d1和d2)：胸5～10椎体水平脊髓内异常信号，增强未见明显强化，腰穿压力：60 mmH2O。脑脊液检查示：单核细胞稍增高。脑脊液寡克隆带(-)，AQP4-Ab(-)。血清学检查示AQP4-Ab(+)。治疗上给予甲泼尼龙1 g连用5 d，逐渐减量，减量过程中加用吗替麦考酚酯，减至口服60 mg出院。出院查体：右侧肢体肌力1级，左上肢肌力5级，左下肢肌力1+级。右侧浅感觉T4下感觉减退，右侧深感觉消失(EDSS评分7.5分)。院外继续服用泼尼松片，每周减1片(5 mg)；吗替麦考酚酯0.5 g，一天两次口服。于2019年7月21日随访，诉双上肢近端肌力 4+级，精细动作差，左下肢可抗重力活动，右下肢可稍抬离床面；束带感仍存在；于2019年6月10日激素减至40 mg后自行停用，免疫抑制剂停用，大便可，排尿困难，视物未累及。

2.2 一般资料 12例患者，女性7例(58.3%)，男性5例(41.7%)。发病年龄76～90岁，平均发病年龄(82.67±4.42)岁(见表2)。

2.3 临床表现

2.3.1 首发症状 依次为ON 2例(16.7%)，LETM 8例(66.7%)，延髓最后区综合征2例(16.7%)。所有病例均伴有不同程度LETM症状，12例(100%)均存在运动障碍，9例(66.7%)存在感觉障碍，3例(25%)伴随延髓症状，2例(16.7%)伴ON症状。5例(41.7%)伴随二便障碍，1例(8.3%)伴痛性痉挛。

2.3.2 其他病史资料 12例病例中，有2例合并肿瘤(患者3合并前列腺腺癌，患者9合并乳腺癌和胃癌)，3例合并自身免疫性疾病(患者2合并类风湿性关节炎，患者8合并甲状腺功能亢进症，患者9合并干燥综合征)。

2.4 辅助检查

2.4.1 实验室检查 12例血清AQP4-Ab均为阳性。7例行自身免疫性抗体检测，4例(患者2、6、8、9)示自身抗体阳性。12例均行CSF检测，其中4例(33.3%)淋巴细胞轻度增高，3例(25%)寡克隆区带(+)，1例(8.3%)CSF中AQP4-Ab阳性，2例(16.7%)MBP异常升高。

2.4.2 肌电图 共5例行肌电图检测，3例(25%)双眼VEP异常但无明显症状。

2.4.3 头及脊髓磁共振 12例均行MRI检查，脑白质系统2例(18.2%)，颈髓6例(50.0%)，胸髓11例(91.6%)，脑干1例(8.3%)，延髓1例(8.3%)。伴强化者7例(58.3%)。

2.5 治疗及转归 为评估患者治疗前及治疗后情况，在初始及末次随访分别查体获取EDSS评分。为简要反映疗效，现对治疗的反应，人为分为四级：显效(EDSS评分下降≥2分)，见效(EDSS评分下降0.5～1.9分)，无效(EDSS评分下降≤0.4分)，恶化(EDSS评分增加)。

12例患者经治疗后见效者7例(58.3%)，显效者2例(16.7%)，恶化3例(25%)。均行糖皮质激素治疗(Intravenous methylprednisolone，IVMP)，激素治疗最大剂量为2 g，最长冲击时间为5 d，3例(25%)联用血浆置换(plasma exchange，PLEX)，1例(8.3%)联用丙种球蛋白，4例(33.3%)治疗期间加用免疫抑制剂。3例(25%)因治疗中不同原因(消化道出血、呼吸衰竭、肺部感染)倒致死亡。4例(41.7%)治疗中存在复发。患者治疗方案及初始EDSS及最后一次随访EDSS评分情况见表3。

图1 例1、例2、例3 NMOSDs患者MRI检查所示脊髓病变(箭头所示)

表2 12例NMOSD患者的临床资料及相关检查

ON/r-ON：单发或复发性视神经炎；LETM/r-LETM：单发或复发性长节段横贯性脊髓炎；VEP：视觉诱发电位；OB：寡克隆区带；MBP：髓鞘碱性蛋白；mog：血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；血清其他自身免疫抗体：包括血清抗核抗体(ANAs)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。脑脊液检查：包括脑脊液细胞学、常规、生物化学、寡克隆区带，自身免疫性脑炎抗体、AQP4-Ab等

表3 12例NMOSD患者的治疗方案及疗效

3 讨 论

NMOSDs是中枢神经系统脱髓鞘疾病，国内外尚无确切的流行病学分析，但小样本已从人种、复发率、性别等方面分别进行过报道[5，7，8，15]。以年龄50岁为界，分为早发型(early-onset NMOSDs，EO-NMOSD)及晚发型(late-onset NMOSDs，LO-NMOSD)，EO-NMOSD以视神经炎起病多见，对激素治疗敏感，但复发及缓解率均高[16]。LO-NMOSD常因脊髓炎症状与视神经炎症状出现相隔较远，易于出现延迟诊断[8]。

本组12例年龄在75岁以上NMOSD患者，男女比例无明显差异，首发症状以LETM为主，程度较重，主要见于运动症状受损，且LETM作为首发症状与年龄呈正相关[7]。有研究表明，30岁以上NMOSDs患者中，以LETM为首发症状比例是18%，50岁以上患者比例上升至66%[5]，高龄NMOSDs者患ON风险较低[5，17]，本组更支持这一特点，且75岁以上患者在病程中更易发生进展及加重(如合并感觉、视神经炎及延髓最后区综合征等)。目前尚无明确机制阐明LETM在LO-NMOSD发生率及残疾程度较高的原因，可能与年龄的增长脊髓恢复能力降低[5，15]相关。

12例患者中有8例为单项病程，4例存在复发(患者2、8、10、11)，复发后EDSS评分均在8.5分以上，3例治疗过程中死亡(患者2死于硫唑嘌呤所致肠道出血、患者5、10亡于呼肺部感染呼吸衰竭)。多项研究均表明，年长患者虽然以单项病程多见[5，7]，但复发率并未降低[5，8]，且复发后残疾及死亡风险明显升高[5，8，18]。

治疗上，从个体上来讲，以见效者为主，整体上来看，治疗并无显著益处。来自德国的一项大队列研究表明，年龄是治疗过程中的独立预测因子，年长者对治疗的反应随着年龄的增长逐渐减弱(CR每年下降3%，每10年下降24%)[18]，其中以LETM起病者，起病时IVMP联合PLEX治疗比单独应用IVMP治疗更有效，治疗效果及预后更好[19]，在另一项小队列研究中，也得到了同样的结果[20]。本组患者中3例联合PLEX，2例(病例2、9)效果显著，1例(病例10)因复发时受累节段较高而死于呼吸衰竭，更支持这一特点。

本组共4例加用免疫抑制剂治疗，随访结果示1例因硫唑嘌呤副作用致死(病例2)，其余3例(病例6、7、11)随访过程中无新的复发，但症状相比于出院时无明显变化。有研究表明，LETM起病的NMOSDs患者加用免疫抑制剂可显着延缓患者复发时间[5，20，21]。但也有文献表明，LO-NMOSD患者加用免疫抑制治疗导致的副作用更加明显[8，22]，并无相关报道表明应用免疫抑制剂可延缓年长患者复发的时间，因此疾病早期应用免疫抑制剂是否有助于延缓及预防年长患者的复发尚有待于回顾性及前瞻性研究分析探讨及论证。

年长者易患LETM的这种差异性可能是由于基因驱动所致[5]，关于为何在此年龄阶段高发的原因及机制还有待深入研究，但从近几年搜集的文献来看，高龄者患NMOSDs的人群不在少数，应尽早诊断及治疗，从而提高患者的生存质量。

综上，通过对我院及国内外文献进行搜集，总结了75岁以上更为晚发型NMOSDs患者的发病特点、治疗及预后，特点如下：(1)性别无显著差异，以LETM起病为主，ON和LETM之间发作的间隔时间更长，多数呈单项病程，复发者残疾程度较重；(2)年龄是治疗过程及预后的重要因素，IVMP联合PLEX治疗治疗效果及预后较好；(3)免疫抑制剂对于是否能延缓高龄患者复发还需大样本分析。

目前更为晚发型病例仅限于个案报道，由于临床病例数较少，本次仅将AQP4-Ab阳性患者纳入分析，代表性可能较差，结论很大程度上具有倾向性，因此有待进一步研究，但随着检测方法及诊断标准不断地改进，会纳入更多75岁以上患者的信息，并为发病机制及治疗策略提供进一步的指导。