右美托咪定在降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后认知功能障碍发生率中的作用

刘定国，任莹莹，钱晓岚

(河南省直第三人民医院麻醉科，郑州 450000)

术后认知功能障碍指术前无认知功能异常的患者在麻醉术后出现精神错乱、焦虑、人格改变、记忆受损及认知能力异常。术后认知功能障碍可持续至术后数周或数月，部分患者甚至长期存在，对患者的学习记忆、社会活动均造成严重的影响，给患者家庭造成沉重的负担[1-3]。术后认知功能障碍的发生与年龄、术前认知状况、手术种类、术中出血量、麻醉药物等多方面因素有关，其中以麻醉药物及年龄影响较为显著，特别是老龄患者经历吸入麻醉后术后认知功能障碍的发生率明显上升。七氟烷吸入麻醉为临床上老年食管癌患者手术常用的麻醉方法，但多需联合其他药物以保证麻醉过程的平稳高效[4]。右美托咪定可产生稳定的镇静及觉醒作用，降低脑卒中代谢水平而减少耗氧量。有研究发现，右美托咪定还具有抗炎及神经保护作用，对于老年患者预防术后认知功能障碍具有重要意义[5-6]。目前对于右美托咪定在降低老年患者七氟烷吸入麻醉后认知功能障碍发生率方面的研究虽有相关报道，但多以临床观察为主，选择指标多以蒙特利尔认知功能评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[7]等观测指标为主，对于反映作用机制的实验室指标方面的研究较少。因此，本研究旨在通过分析右美托咪定对老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后的脑氧代谢指标、血清神经功能指标及白介素、基质金属蛋白酶等指标的影响，探讨其作用机制，以期为该方法的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年2月～2019年1月在我院行择期胸腔镜下食管癌根治术的103例患者进行回顾性分析。纳入标准：① 符合《NCCN2013食管癌临床实践指南》[7]中的相关诊断，并经病理学确诊为食管癌。② 美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级。③ 术前MoCA得分在26分及以上，神志清醒，智力正常，与医护人员交流无障碍。④ 具有胸腔镜手术相关指征，经临床评估可进行胸腔镜下食管癌根治术。排除标准：① 心、肺、肝、肾等重要脏器严重疾病患者。② 酒精或药物滥用者。③ 术前服用过精神活性物质者。④ 对治疗药物过敏者。根据患者接受麻醉方式的不同将其分为两组，对照组(n=52)采用七氟烷吸入麻醉，研究组(n=51)采用右美托咪定联合七氟烷吸入麻醉。对照组：男性32例，女性20例；年龄60～73岁，平均(65.29±4.18)岁；BMI指数20～28 kg/m2，平均BMI(24.07±2.05) kg/m2；ASA Ⅱ级23例，Ⅲ级29例。研究组：男性29例，女性22例；年龄60～75岁，平均(66.09±4.27)岁；BMI指数20～29 kg/m2，平均BMI(24.11±2.19) kg/m2；ASA Ⅱ级25例，Ⅲ级26例。两组患者性别、年龄、BMI指数、ASA分级等一般资料均无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法

两组术前均未行麻醉术前给药，入室后连续监测脑电双频谱指数、血压、血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳浓度等，开放静脉通路，以6～10 ml/(kg·h)速度输注乳酸钠林格注射液。以咪达唑仑0.05 mg/kg、顺阿曲库铵0.15 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.15～0.3 mg/kg顺序给药进行麻醉诱导，同时给予面罩吸氧，待患者睫毛反射、肌肉松弛，脑电意识深度监测系统(Narcotrend，NT)监测数值为37～46后进行气管内插管，并连接麻醉呼吸机。呼吸参数：氧流量2 L/min，潮气量6～10 ml/kg，呼吸频率11～13次/min，将呼气末二氧化碳浓度控制在35～45 mmHg，麻醉诱导期注入羟乙基淀粉5 ml/kg。研究组术中静脉泵入瑞芬太尼0.05～0.3 μg/(kg·min)，丙泊酚2～6 mg/(kg·h)，吸入七氟烷1%～2%维持麻醉，同时注入右美托咪定0.5 μg/(kg·h)，并视患者情况间断增加顺阿曲库铵维持肌松弛，并将SpO2维持在98%以上。手术结束前30 min停止泵入右美托咪定，停止追加咪达唑仑、舒芬太尼、顺阿曲库铵，缝合时停止吸入七氟烷及泵入瑞芬太尼，待手术停止后停止泵入丙泊酚。同时连接静脉镇痛泵，以地佐辛0.3 mg/kg及芬太尼6 μg/kg平衡液稀释至100 ml，以患者自控模式，每次0.5 ml/h持续给药15 min，手控排醚并将O2流量调整至6 L/min以上。对照组右美托咪定以氯化钠注射液进行替换，其余操作同研究组。术中根据患者情况给予血管活血药物以维持血流动力学参数稳定。

1.3 评价指标

对比两组患者认知功能障碍发生率、脑氧代谢指标、血清神经功能指标及白介素、基质金属蛋白酶。① 认知功能障碍评价标准：术后7天后对患者进行MoCA评分，与术前对比下降2分及以上者，则认为有术后认知功能障碍。② 脑氧代谢指标：术中抽取患者桡动脉及颈内静脉血5 ml，采用美国贝克曼公司生产的GEM3000血气分析仪对颈内静脉球血氧含量(venous oxygen content，CjvO2)、颈静脉血氧饱和度(jugular bulb oxygen saturation，SjvO2)、脑氧摄取率(cerebral oxygen extraction rate，CERO2)进行检测。③ 血清神经功能指标及白介素、基质金属蛋白酶：在术前及手术后12 h抽取患者外周静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验对患者血清神经功能指标：血髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及血清神经胶质细胞原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)；白介素-1β(interleulin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleulin-6，IL-6)、基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)进行检测。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 术后1周认知功能障碍发生情况

研究组患者术后1周有3例(5.89%)出现认知功能障碍，低于对照组的10例(19.23%)，两组对比具有统计学差异(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组患者术后1周认知功能障碍发生情况对比 n(%)

2.2 脑氧代谢指标

研究组患者CjvO2、SjvO2及CERO2水平均高于对照组(P<0.05)。结果见表2。

组别CjvO2(ml/L)SjvO2(%)CERO2(%)对照组(n=52)90.42±4.9365.82±4.0931.28±4.09研究组(n=51)97.05±4.2874.18±5.1139.03±4.25t值-7.282-9.176-9.431P值0.0000.0000.000

2.3 血清神经功能指标

术前两组患者MBP、NSE、GFAP对比均无统计学差异(P>0.05)。术后研究组患者MBP、NSE均低于对照组，GFAP高于对照组(P<0.05)。结果见表3。

组别MBP(μg/ml)术前术后NSE(ng/ml)术前术后GFAP(ng/L)术前术后对照组(n=52)15.28±3.029.53±2.7721.38±5.3318.09±4.261.33±0.421.93±0.52研究组(n=51)14.93±3.116.41±2.3921.19±5.3014.42±4.031.29±0.352.51±0.61t值0.5796.1150.1814.4900.525-5.188P值0.5640.0000.8560.0000.6010.000

2.4 白介素及基质金属蛋白酶

术前两组患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9对比无统计学差异(P>0.05)。术后研究组IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平均低于对照组(P<0.05)。结果见表4。

组别IL-1β(pg/ml)术前术后IL-6(pg/ml)术前术后MMP-3(ng/ml)术前术后MMP-9(ng/ml)术前术后对照组(n=52)1.53±0.362.54±0.6912.67±3.2518.91±4.4811.69±2.8619.02±5.1264.95±12.0875.48±15.17研究组(n=51)1.55±0.311.81±0.4712.71±3.4016.72±4.2912.05±3.1115.29±3.3965.18±13.4268.93±17.14t值-0.3026.263-0.0612.534-0.6124.367-0.0912.052P值0.7630.0000.9510.0130.5420.0000.9270.043

3 讨论及总结

食管癌为临床上常见的消化道恶性肿瘤，各国食管癌的发病率及死亡率具有较大差异。我国为全球食管癌高发区之一，相关调查数据显示每年国内约有15万人因食管癌而丧命，该病主要发生于中老年人[8-10]。近年来，随着微创技术的不断发展，胸腔镜下食管癌根治术已逐渐成为食管癌治疗的首选方法。虽然该术式创伤小，患者术后康复快，但因术中需采取静脉-吸入复合麻醉的方式，麻醉药物可抑制中枢胆碱能神经系统，抑制乙酰胆碱的合成及释放而引起术后认知功能障碍的发生；胸腔镜手术过程中需采用CO2人工气胸而引起胸腔压力上升，继而增加脑组织静脉回流阻力。同时，CO2在体内蓄积还可引起脑血管扩张而致脑充血、脑损伤。七氟烷等麻醉药物的使用改变脑血流动力学指标，引起脑卒中灌注不足及脑细胞氧合功能下降而诱发认知功能障碍[11-13]。

七氟烷为新型卤素类吸入麻醉药，与其他氟化吸入麻醉剂相比血气分配系数较低，具有麻醉诱导快、术后苏醒迅速且麻醉深度易控制等优势，常用于老年患者吸入麻醉[14]。但该药常引起血流动力学波动，因此临床上多需要联合其他药物以控制血流动力学。本研究结果显示：研究组患者术后1周认知功能障碍发生率为5.89%，低于对照组的19.23%(P<0.05)，与相关研究结果一致[15]。研究证实吸入麻醉药可增加术后认知功能障碍的发生，可能与七氟烷等吸入麻醉药可引起神经细胞凋亡并增加β-淀粉样蛋白(amylo β-protein，Aβ)堆积有关。右美托咪定为新型高选择性α2肾上腺受体激动剂，可通过激活蓝斑核及脊髓α2肾上腺能受体而达到镇静、镇痛、抗焦虑的作用。有研究证实，右美托咪定可通过降低Aβ而降低术后认知功能障碍的发生率[16]。

CjvO2、SjvO2及CERO2为临床上常用的脑氧代谢指标，其水平含量变化与脑缺氧状况密切相关，七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚等麻醉药物可引起患者脑氧代谢率下降，降低脑组织灌注量及脑细胞氧合功能而诱发认知功能障碍[17]。本研究结果显示：研究组患者CjvO2、SjvO2及CERO2水平均高于对照组(P<0.05)，提示右美托咪定可通过改善患者脑氧代谢，优化脑氧的供需平衡而减轻氧化损伤，达到脑保护作用。同时，右美托咪定可直接与脑血管α2肾上腺素能受体结合而抑制中枢交感神经冲动，降低交感神经张力，增强迷走神经冲动而引起血管舒张，体循环下降而降低脑灌注压，降低脑血流量及脑代谢率。另外，右美托咪定还可抑制去甲肾上腺素释放及降低血清儿茶酚胺水平而改善老年患者术中血流动力学，进一步降低脑氧代谢水平[18]。

MBP由少突胶质细胞合成，具有维持髓鞘结构及功能完整性的作用，为中枢神经损伤指标之一。NSE在健康人体中主要存在于神经元细胞内，当神经元受损时其可被释放入血因而可有效反映神经元受损情况。GFAP主要在星形胶质细胞中表达，为星形胶质细胞特异性标志，其表达量常作为脑损伤后胶质细胞活性的标志。上述指标均可有效反映脑组织损伤严重程度，且研究显示上述指标与术后神经功能障碍的发生均密切相关，故选为评价指标。本研究结果显示：术前两组患者MBP、NSE、GFAP对比均无统计学差异(P>0.05)，术后研究组患者MBP、NSE均低于对照组，GFAP高于对照组(P<0.05)，提示右美托咪定对降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后认知功能障碍发生率的作用可能与其神经系统保护功能有关。分析原因：右美托咪定可激活中枢神经系统α肾上腺能受体，抑制电压门控钙离子通道而抑制受损的中枢神经系统中谷氨酸的释放，达到抑制脑兴奋神经递质释放而发挥神经保护作用。另外，右美托咪定还可作用于胶质细胞上的α2受体，促进细胞源性神经营养因子、表皮生长因子的释放，从而减少神经元的死亡[19]。

研究证实，术后认知功能障碍的发生与炎性应激关系密切，IL-6为多功能细胞炎症因子的一种，虽不直接对血管内皮造成损伤，但其可通过放大炎症介质而增加细胞毒性损害。IL-1α和IL-1β可与免疫球蛋白受体结合而刺激集落刺激因子、血小板生长因子等细胞因子的释放，对损伤神经组织修复中起作用。MMP-3、MMP-9在神经系统受损时分泌水平明显上升。本研究发现：术前两组患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9对比无统计学差异(P>0.05)，术后研究组患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平均低于对照组(P<0.05)。这可能是因为右美托咪定可作用于延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路，激动α2肾上腺素能受体而提高患者非特异性免疫活性；同时还可通过抑制机体交感神经系统活动，增强机体相关副交感活性而增强中枢抗炎作用[20]。

综上，右美托咪定可降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后认知功能障碍发生率，其作用机制可能与改善脑氧代谢、神经功能，缓解炎症反应及降低基质金属蛋白酶水平有关。