性别差异对中药治疗冠心病临床疗效及不良反应的影响

贾增芹，杜胜利，刘亚娟★

（1.首都医科大学密云教学医院，北京; 2.首都医科大学附属北京朝阳医院，北京）

冠心病（coronary heart disease，CHD）是常见病，严重地威胁着人类的健康。冠心病的发病存在性别差异，女性明显低于男性，但相关研究显示女性的预后却比较差，死亡风险更大[1]。在西医治疗中，性别差异历来比较重视。尤其是近些年来，其对性别差异在冠心病治疗中的认识更加深入。中药在治疗冠心病方面有独特的疗效和优势，但目前国内有关性别差异对于冠心病患者应用中药后的疗效影响报道较少。因此，本研究的目的旨在通过探讨不同性别冠心病患者在应用中药后的疗效和不良反应的差异，为临床医师提供决策方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性、观察性研究，连续纳入 2017年 1 月至 7 月就诊于我院心内科诊断为冠心病的病人。住院期间用药治疗依据相关指南和共识进行[2]。入选标准：年龄18-80岁，所有患者经临床和理化明确诊断为冠心病（诊断标准参照国际心脏病学会及世界卫生组织修订的冠心病诊断标准[3]）。排除标准：严重肝肾功能不全（肝硬化、肝衰竭、尿毒症）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。

1.2 收集指标

（1）一般人口学特征，包括性别、年龄、高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病及吸烟、饮酒史，收集身高、体重、收缩压、舒张压数值，计算BMI、eGFR。（2）用中药前后的血清学检查：血常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、心肌损伤标记物等。（3）住院治疗用药（包括二级预防治疗药物、PPI、中药注射剂种类及用药时间等）。（4）住院期间主要不良反应。

1.3 指标及事件定义

（1）临床疗效评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]，收集治疗前后病人症状发作次数、时间长短及程度。显效:胸痛、胸闷、汗出、乏力等症状减少至少80%。有效:上述症状减少至少35%; 无效: 症状无变化，甚至恶化。（2）不良反应定义标准：呼吸道症状主要为：咳嗽、咳痰、呼吸困难、哮喘及上呼吸道感染；皮肤反应定义为：各种药物相关的皮疹、湿疹、荨麻疹等；胃肠功能紊乱包括腹痛、腹胀、腹泻、纳差、恶心、呕吐等。

1.4 统计学方法

使用SPSS 25.0版本统计软件进行统计学处理，计量资料符合正态分布或近似正态分布的，采用均数±标准差描述，采用两独立样本t检验进行均数间比较；计数资料采用率描述，率的比较采用卡方检验（χ2检验）。以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料特征

本研究数据来源于单中心连续入组的回顾性观察性研究，按照性别和年龄匹配后两组人群在合并疾病、年龄、BMI 及用药等方面无明显差异，有较好的可比性。其中男性平均年龄（63.3±11.1）岁，女性平均年龄（66.6±10.4）岁。住院期间使用的中药注射剂包括丹红、丹参酮、丹参多酚酸盐、舒血宁、参麦注射液等，其中丹参类占到86%。两组患者基线特征比较，与男性组比，女性组患者血红蛋白偏低，合并高血压患者较多，对b-blocker药物的用药依从性较高（P值均<0.05）；其他如体重指数、糖尿病、脑卒中、除b-blocker外冠心病二级用药物情况等两组之间差异无统计学意义（P值均 >0.05），见表 1。

2.2 两组患者用药前后有效率比较

进一步比较两组的有效率，男性组有效率高于女性组（P＜0.05），不良反应的发生率两组基本相似（P＞0.05）见表2。

2.3 两组患者用药前后的CKMB、BNP、LVEF 及炎性指标WBC、粒/淋比的比较

中药干预治疗后，两组患者的CKMB、WBC、粒/淋比水平均较用药前有明显下降（P＜0.05），LVEF值升高（P＞0.05）；男性组的BNP水平较用药前下降，且有统计学意义（P＜0.05），而女性组的BNP水平较用药前改变不明显，但无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

表1 两组患者一般资料特征

表2 两组患者有效率及不良反应比较

3 讨论

冠心病是目前引起死亡的非传染性疾病的主要原因[5]，研究证明，女性患者发病年龄更大，比男性晚约10年，尤其是绝经后女性的发病率明显升高，接近甚至超过男性[6,7]，且预后较差[8]，可能与年龄大、合并症多（如高血压、糖尿病等)、情志影响及缺乏典型症状有关[9]。本研究基线特征显示，与男性患者比较，女性患者发病年龄较晚，高血压病史、ST段抬高型心肌梗死占比高、住院时间相对较长，这与既往研究结果基本一致，同时也可以解释本研究中女性患者BNP水平出现反复的现象。

表3 两组患者使用中药前后对CKMB、BNP、LVEF、WBC 及粒/淋比的影响（±s）

表3 两组患者使用中药前后对CKMB、BNP、LVEF、WBC 及粒/淋比的影响（±s）

注：*<0.05.

组别 时间 CKMB（U/L） BNP（pg/mL） LVEF（%） WBC（10^9/L） 粒/淋比男性组 治疗前 64.3±12.1 714.1±88.5 60.4±6.9 9.4±3.4 3.7±1.6治疗后 28.66±8.3* 595.4±66.0* 61.2±8.9 7.5±1.7* 2.6±0.4*女性组 治疗前 37.2±5.2 490.9±75.5 62.3±5.8 7.8±1.0 3.5±1.5治疗后 14.53±3.4* 509.9±87.2 63.3±4.8 7.2±0.8* 2.6±0.3*

本研究显示，对冠心病患者西药治疗基础上加用中药治疗后，可有效改善患者症状发作次数和延续时间，提高治疗效果，总有效率两组间差异不明显（97% VS 95%，V>0.05）。亚组分析中，有效率方面两组间差异明显，P＜0.05。说明中药应用在男性冠心病患者中效果较女性更佳。

另外，本研究从检查结果上证实，加用中药治疗后，两组患者的 CKMB下降（P＜0.05），LVEF值升高（P＞0.05）；男性组的 BNP水平较用药前下降（P＜0.05），但女性患者的BNP水平较前没有下降，反而有升高趋势，虽然差异无统计学意义，但提示了女性患者病情较重，容易反复的特点，应用中药应当慎重，防止加重病情。

大量研究认为，炎症与动脉粥样硬化的发生和发展存在一定的关系[10]。白细胞在慢性炎症过程中发挥至关重要的作用[11]。中性粒细胞活化后可以激活产生更多的炎性因子(如IL-6、TNF-a和脂联素)诱发氧化应激，产生的氧自由基使血管内皮功能紊乱，增加冠脉微血管缺血[12,13]。粒/淋比是外周血中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值，近年来被认为是新型的炎症标志物而受到很大的关注，它可以相对稳定的反映炎症状态。本研究结果对这两个指标也进行了观察，结果显示，两组患者在应用中药治疗后，WBC及粒/淋比水平均有下降，差异有统计学意义，说明中药在治疗和预防冠心病中的一部分机制与抗炎作用有关，同时也进一步证实了 WBC及粒/淋比对冠心病病情的预测价值。

国内有研究发现中药注射剂总体不良反应以皮肤及其附件系统为主，占53.96%，最常见的为皮疹、瘙痒，其中又以荨麻疹为最多，占到近一半（42.67%），其次是多型红斑（33.33%）；消化系统反应以恶心呕吐为主；呼吸道症状主要以胸闷、喘息为主[14]。本研究中，两组患者在不良反应、呼吸道症状、皮肤反应发生率基本相当，差异无统计学意义。其中，呼吸道症状主要为胸闷、咳嗽，有一例为呼吸道感染，与中药作用关系不明。女性患者体质、生理、情志、饮食和生活习惯均有异于男性，故临床上女性患者更应当慎重应用中药，应用期间应当密切观察相应指标，防止不良事件发生。

本研究局限性在于：（1）是回顾性、观察性研究，可能有混杂因素对结果造成影响。（2）样本量有限。（3）稳定性心绞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死患者比例较低。未来仍需大规模随机临床试验来进一步研究。