超高龄胃癌晚期患者选择性动脉灌注化疗栓塞的临床观察

郑宇，李国文

（1郑州大学基础医学院，河南 郑州；2郑州大学第一附属医院，河南 郑州）

0 引言

中国社会老龄化日益加剧，高龄胃癌患者越来越多。胃癌患者年龄越大，高分化腺癌比例越高，外科手术可行性越差[1]。国内将≥80岁定义为超高龄人群[2]。对于这类人群，身体机能退化显著，机体修复和愈合能力降低，同时合并各种基础疾病，手术机会大大减少，生活质量明显下降。因此，为了减轻晚期癌症引起的症状、以提高生活质量为目的的血管内介入治疗成为晚期胃癌新型辅助治疗手段。目前对于超高龄人群的介入治疗研究较少。因此，本研究回顾性观察选择性动脉灌注化疗栓塞对于超高龄胃癌晚期患者的有效性及安全性，并探讨对其短期生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续入选2015年3月至2018年8月就诊于我院经胃镜及病理学检查确诊胃癌的超高龄患者34例，其中男19例，女15例，年龄（83.21±2.890）岁。胃癌诊断标准符合《胃癌病理分型和诊断标准的建议》[3]并进行TNM分期。治疗前患者均存在不同程度的进行性吞咽困难、恶心、呕吐、疼痛、水电解质紊乱等症状，主要靠肠外营养维持生命。根据患者及家属的治疗意愿，要求行动脉灌注化疗栓塞术。

入选标准：①年龄≥80岁；②TNM分期为III-IV期；③TNM分期为I-II期，因合并其他脏器疾病，无法耐受外科手术者；④患者及家属拒绝外科手术且既往未接受过介入治疗者；⑤预期生存期≥3个月；⑥入选者均签署知情同意书。

排除标准：①合并其他脏器严重疾病，无法耐受介入手术者；②白细胞<2.5*109/L；血小板<50*109/L；③肾功能不全（血清肌酐>178μmol/L）；④凝血功能障碍性疾病不能纠正者；⑤对对比剂、化疗药物奥沙利铂等过敏者。

1.2 研究方法

所有患者入院后给予静脉营养支持等对症治疗。采集并记录患者年龄，性别，体重指数、高血压、糖尿病、冠心病等基本临床资料；术前行血常规、肝肾功能、电解质、上腹部增强CT等检查。

经动脉灌注化疗栓塞术：采用Seldinger改良技术，DSA引导下，经股动脉入5F导管，主要根据肿瘤所在部位的不同，超选择性插入肿瘤相关血管（胃左动脉、胃十二指肠动脉、胃右动脉等），行动脉造影，了解肿瘤供血和侧支循环。必要时应用微导管辅助超选择性插入二三级分支血管。将奥沙利铂(100-150mg) 以5%葡萄糖稀释后缓慢推入供血动脉。药物剂量根据50%-70%的体表面积计算。再以微球（300-500μm）栓塞供血动脉，再次造影，肿瘤无明显染色。术后穿刺部位加压包扎，术侧肢体制动24小时，持续静点生理盐水1mL/(kg·h)水化6小时。

1.3 观察指标

术后临床症状缓解情况，分为完全、明显、中度、轻度、无缓解，其中完全和明显缓解为有效，同时进行肿瘤患者生活质量（Quality Of Life, QOL）和体力状态（Eastern Cooperative Group,ECOG）评分。4周后复查血常规、肝肾功能，行腹部CT观察肿瘤的消退情况。采用WHO推荐的肿瘤化疗疗效评价标准[3]，测量实体瘤最大直径：完全缓解（Complete Remission，CR）：所有症状体征完全消失至少4周；部分缓解（Partial Remission，PR）：估计肿瘤大小减少50%或大于50%，至少4周；病灶稳定（Stable Disease，SD）：病情无变化至少4周，估计肿瘤大小减少不足50%或增大不足25%；病变进展（Progression Disease,PD）：有新病变出现，或原有病变估计增大25%或超25%。总有效率（Response Rate,RR）：CR+PR。根据家属意愿，可再次行动脉灌注化疗栓塞术，记录介入次数。所有入选者进行为期3、6、12个月的随访。

2 统计学方法

SPSS 20.0进行统计分析，主要统计指标进行正态性及方差齐性检验，计数资料以例数和百分数表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，组内均数比较采用配对设计t检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log Rank检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 介入手术并发症及临床症状缓解情况

所有患者均一次性插管成功，无异位栓塞、感染、血管损伤、皮下血肿、下肢静脉血栓形成等手术并发症出现，住院期间均无心脑血管疾病的加重或新发。

术后3天内，患者恶心、呕吐、厌食等消化道症状加重，伴吞咽困难缓解不明显、发热、乏力等不适。术后7天，临床症状完全和明显缓解16例，总有效率47.06%；术后28天为23例，总有效率达67.65%。

3.2 介入前后QOL 和ECOG 评分变化

与术前比较，术后3天QOL评分无统计学差异（P=1.88），7、28天升高呈递增型，以第28天升高最显著（P＜0.00）；ECOG评分术后3天较术前升高（P=0.006）、7天变化不显著（P=0.160），但术后28天显著性降低（P＜0.00）。表1。

表1 介入前后QOL 和ECOG 评分的变化

3.3 实体瘤消退情况

与术前比较，术后瘤体最大直径显著性下降(P＜0.05) ；其中CR0例，PR10例，SD20例，PD4例，总有效率29.41%。表2。

表2 介入前后实体瘤直径比较

3.4 介入次数和随访

34例患者均获随访，共行介入治疗98次。其中1次者1例，因吞咽困难加重于术后1月置入营养管，并术后3月死亡；2次者7例，4例死于肿瘤进展或恶病质，1例发生脑源性死亡；3次及以上（多次）者26例，3例死于肿瘤转移或消化道出血，2例发生心源性死亡。期间复查肝肾功能、血常规均未发生肝肾功能衰竭、严重骨髓抑制等临床事件，1年内总生存率为70.59%。通过生存分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，多次介入治疗者的生存率显著高于其他两者。（Log-Rank，P＜0.00）。图1。

图1 超高龄患者1 年内介入治疗的生存分析

4 讨论

当≥80岁的超高龄患者确诊胃癌时，临床分期多为III-IV期，常常本身同时合并心脑肾等多个重要脏器病变或因年老体弱难以预估外科手术风险[5]。若选择单纯放化疗，很难达到完全缓解临床症状和改善预后，同时全身静脉化疗药物的毒副作用对于超高龄患者能否耐受，往往其药物的不良反应可能严重影响各个退化及衰弱的脏器功能。随着“带瘤生存”理念的提出[6]，对失去手术机会或不愿接受手术的高龄患者，姑息性选择动脉灌注化疗栓塞术已成为晚期胃癌新辅助治疗方法，且得到较好肯定[7-8]。其直接将化疗药物和栓塞剂注入肿瘤靶血管，提高局部血药浓度，增加对肿瘤细胞杀伤力，减少药物的全身毒副反应；同时栓塞剂的使用，切断肿瘤血供途径，造成肿瘤组织缺血坏死，延缓其侵袭、转移，进而控制病变进展[8-10]。本组34例患者，每次插管造影及灌注栓塞均获成功，均未出现血管内膜损伤和血管穿孔等手术并发症，且术后患者的血压、血糖、心功能等指标均未因手术发生恶化，这可能与手术创面小，时间短，可操作性强，同时联合微导管的使用，更加提高插管的成功率和靶血管选择的准确性相关，且它本身作为一种微创治疗，使得化疗药物在正常组织器官分布较少，对全身各个脏器功能影响甚小。在化疗栓塞术后早期，由于化疗药物的使用及栓塞后局部组织水肿，出现了恶心、厌食等一系列消化道及伴随症状，以3天内症状程度最为明显，患者自觉手术加重了术前的临床表现，故术后3天生活质量改善不明显。入选的高龄老人组织器官衰老严重，慢性病多，常伴水电解质紊乱和营养不良，体力恢复慢，化疗药物的毒副反应需要逐渐减轻至消失。另外化疗栓塞是针对性的对肿瘤进行治疗，随着治疗时间的延长，可能存在瘤体的减小或消失，相应可能出现疼痛消失、体重增加、食欲好转等症状，故在7-28天内，患者临床症状缓解有效率及生活质量均有不同程度的提高和改善，其中以第28天最为显著。

由于入选患者年迈，各器官和免疫功能低下，对化疗药物的耐受性差，故所用化疗药物和栓塞剂均为小剂量，且手术药物尽可能给予充分稀释。经过治疗，本研究中术后瘤体最大直径较术前显著性下降，而瘤体大小直接影响吞咽及进食状态。在治疗周期内，随着肿瘤生长得到控制，癌细胞消耗的减少，临床症状和体征的逐渐好转， ECOG评分在术后28天显著性降低，体力状态较术前得到明显提高，而体力状态是评价患者活动和自理能力的重要指标。虽然本研究中实体瘤消退总有效率较低，但肿瘤仍可得到一定控制，基本处于部分缓解和病灶稳定的状态。本组患者均为超高龄，预期生存期短，治疗目的以改善临床症状，延长生存期为主，治疗手段采用姑息性疗法。故不能盲目追求瘤体消退程度，应首要减轻临床症状，提高生活质量，帮助患者安度余生。所有患者进行为期1年的短期随访，总生存率为70.59%。其中多次介入治疗的生存率最为显著。这说明介入治疗的次数对超高龄胃癌患者的生存率有着明显影响，这可能与多次治疗增强化疗药物对各周期肿瘤细胞的杀伤力并阻止、破坏肿瘤血管生成和生长，进而延长生存期[11]。

综上所述，超高龄胃癌晚期患者，采用选择性动脉灌注化疗栓塞术，符合其治疗需求，介入技术安全可靠，提高生活质量，延长生存期，可作为一种较理想的治疗方法，值得临床推广应用。