作用于小脑的低频rTMS 对后循环缺血卒中患者的下肢运动功能及皮层兴奋性的影响

段强 孙良文 韦春霞 卢敏 余凤立 黄杰 黄肖群

后循环缺血性卒中（posterior circulation stroke，PCS）也叫后循环缺血脑梗死，是因椎管狭窄、原位血栓形成、血栓性闭塞后累及椎-基底动脉和大脑后动脉等后循环动脉局部缺血梗死的一种综合征，占临床缺血性脑血管病的约20%[1]。PCS 常见临床表现为头晕（约47%）、肢体无力（约41%）、步态共济失调（31%）等，与前循环缺血脑梗死相比，其恢复期具有并发症多、治疗周期长等特点，给临床康复治疗带来较大的困难[2]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是当前脑卒中功能康复中常见的无创治疗手段之一，对卒中后患者的运动、感觉、言语、认知、疼痛等功能障碍均有一定的疗效，但当前rTMS 刺激部位多在大脑初级运动区（motor cortex 1，M1）、运动前区（primary motor cortex，PMC）、辅助运动区（supplementary motor area，SMA）等部位，对其他特殊部位如小脑的刺激尚不多见。随着研究的深入，近来有研究发现，小脑也是rTMS 的有效作用靶点之一，rTMS 对小脑梗死后共济失调、步态及平衡也有一定疗效，但临床报道不多，作用机制尚不明确[3-4]。因此，本研究主要观察作用于小脑的rTMS 对PCS 患者的临床疗效，并初步探讨其可能机制，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

收集自宜昌市第一人民医院康复医学科自2019 年1 月至12 月收治的28 例PCS 患者，按照随机数字表法分为治疗组（14 例）与对照组（14 例），其中治疗组1 例治疗中因家庭原因停止治疗而脱落，治疗组实际纳入统计13 例。2 组患者在年龄、性别、病程、偏瘫部位和治疗前简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NISHH）评分等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 2 组患者一般资料的比较

二、纳入与排除标准

纳入标准：（1）首次发病，符合2006 年中国后循环缺血专家共识组制定的《中国后循环缺血的专家共识》中关于后循环缺血的诊断和分类标准[5]；（2）经头颅CT 或MRI 检查确诊为PCS，病灶位于一侧小脑半球；（3）生命体征平稳，意识清楚，配合治疗；（4）患者为发病后2 周至6 个月以内；（5）年龄30～70 周岁；（6）偏侧肢体运动功能障碍及共济失调等特征表现；（7）患者或家属签署知情同意书。

排除标准：（1）病情不稳定，进展性或继发性脑损伤；（2）有颅骨缺陷，颅内有金属置入物；（3）大脑前动脉或中动脉梗死所致偏瘫；（4）既往出现过癫痫；（5）偏侧忽略、构音障碍及吞咽障碍；（6）既往存在脑血管病变、颅脑损伤或周围神经病变；（7）既往有严重的心、肺等重要脏器功能障碍；（8）因其他病因导致肢体运动功能障碍，包括神经、肌肉、骨骼损伤。

三、治疗方法

所有患者入院后据病情给予控制血压、降脂稳斑、营养神经及对症支持治疗，血压控制平稳。2 组患者都接受常规康复干预（包括肢体加压、中频脉冲电治疗、偏瘫肢体综合训练等），治疗组患者进行rTMS 治疗，刺激部位为健侧小脑（体表定位为枕骨粗隆旁开3 cm、下移1 cm 处），重复频率为1 Hz，80%RMT，刺激数为1600 个，1 次/d，连续4 周[1]；对照组刺激参数与治疗组一样，但仅有声音提示。

四、观察指标

1.评定指标：所有患者分别在治疗前、治疗4 周后进行康复评估，内容包括Fugl-Meyer 运动功能量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）下 肢 评 分、Fugl-Meyer 平衡量表（Fugl-Meyer balance scale，FMBS）和威斯康星步态量表（Wisconsin gait scale，WGS）。其中，FMA 下肢量表包含17 个项目，每个项目分为3个程度（0=不能完成，1=部分完成，2=全部完成），满分为34 分。Fugl-Meyer 平衡量表分为坐位与站立平衡部分，由7 个项目组成。每个项目2 分，满分为14分。WGS 评分评估步行能力，包含4 大评定内容，每个内容分别有1～5 个小项目，每个项目分为1～5分，满分45，分数越高，步态异常越严重。以上所有评估过程由对患者治疗方案不知情的治疗师执行。

2.检测指标：同时分别在治疗前和治疗4 周后检测患者的静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）、皮层运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）的变化，观察患者的RMT 和MEP 波幅变化。采用MEB-9404 型肌电图（KODEN 公司，日本）和YRD CCY-1 磁刺激器（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司），刺激线圈外径10.5 cm，最大输出强度2.5 T。刺激点：头顶Cz 点前5 cm，刺激强度以下肢胫骨前肌出现收缩为准，采用90%。受测试者仰卧位，记录电极置于双侧下肢胫骨前肌的肌腹表面，阳极置远端，阴阳极的距离为2 cm，极间阻抗＜5 kΩ，信号经肌电图仪放大并记录，重复测多次，并以波幅最大、峰潜伏时最短、重复性好的电位为准。

五、统计学分析

采用SPSS21.0 软件进行统计学分析。所有数据经Friedman’s 检验符合正态分布，计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，组内治疗前后比较采用配对t 检验；组间治疗前后比较采用独立样本t 检验，相关性分析采用Pearson 相关分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结果

一、2 组患者治疗前后的功能评估变化

治疗4 周后，2 组患者下肢FMA、FMBS 和WGS评分均有不同程度改善，且RMT 降低、MEP 波幅增加，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，治疗组中FMA、FMBS 和WGS 评分均明显提高，且RMT 和MEP 波幅的改变更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体信息见表2。

二、相关性分析

为进一步研究功能评估与皮层兴奋性的关系，本研究分别将2 组患者的FMA、FMBS、WGS 评分与RMT、MEP 进行了Pearson 相关分析：（1）虽然治疗后2 组患者MEP、RMT 均有改善，FMA 改善程度与MEP、RMT 变化无显著相关性（P＞0.05）；（2）FMBS改善程度与RMT 的变化成负相关（P＜0.05），而与MEP波幅变化无明显相关性（P＞0.05）；（3）WGS 改善程度与MEP、RMT 变化无显著相关性（P＞0.05）。具体信息见表3。

三、不良反应

治疗组有1 例患者在进行第2 次rTMS 治疗时出现1 次一过性治疗侧头部轻度疼痛，约数秒后自行缓解，其余患者在治疗期间均未出现其他不适症状及癫痫。

讨论

后循环缺血（posterior circulation ischemia，PCI）包括后循环短暂性脑缺血发作和PCS，由于后循环系统主要供血区域为脑干、小脑、丘脑、枕叶等，经早期积极内科对症治疗后易遗留头晕、共济失调、肢体无力等轻瘫表现，而这种功能缺损所致的姿势异常和平衡障碍会极大地影响患者的独立生活能力，是导致功能恢复较差的主要决定因素之一，也是临床康复的重点和难点[6-7]。常规的康复治疗有约束诱导运动疗法、任务导向训练、镜像治疗、运动想象疗法和康复机器人等，帮助改善肢体功能和平衡能力，但存在一定局限性，且部分患者在疾病后期遗留不同程度的步行障碍和精细运动功能障碍，严重影响患者的日常生活能力和社会参与能力。有研究发现，脑卒中患者受影响的小脑激活程度与功能恢复程度之间存在正相关，运动的控制与执行受小脑输出到不同的且相互关联的皮层区域的纤维束的影响[8]。这表明小脑在卒中运动的恢复中具有重要的作用，然而临床报道却不多见。

表2 2 组患者治疗前后功能评估量表对比

表3 FMA、FMBS 及WGS 评分与RMT、MEP 波幅的相关性分析

近年来，基于rTMS 神经可塑性特点来调控神经网络连接已得到临床认可，通过rTMS 治疗脑卒中运动控制及平衡障碍亦有报道，如小脑间歇刺激作用于小脑皮质可促进大脑中动脉脑梗死患者步态和平衡的恢复，且在经颅磁刺激同步记录脑电图观察发现大脑顶叶后皮质的神经活动增加，表明磁刺激可通过“小脑-大脑”通路来调节卒中患者的步态与平衡功能的网络连接，这也是当前通过磁刺激调节小脑功能的主要机制之一[9-10]。因此，针对PCS 患者是否也存在类似调控作用值得进一步研究。本研究中rTMS 直接作用于小脑，观察到PCS 患者的平衡、步态及运动功能均有明显提升，治疗组在FMA、FMBS、WGS 等功能上均明显优于对照组，表明磁刺激对PCS 患者的功能也有明显的促进作用；而在皮层兴奋性的检测中发现，患者的MEP、RMT 均不同程度的改善，表明rTMS 的改善可能与皮层兴奋性的变化有关，而且RMT 的变化与FMBS 的改善程度具有负相关性，说明rTMS 改善PCS 患者的平衡功能与其调节皮层兴奋性具有一定的关联。

关于刺激部位的选择，rTMS 刺激主要根据卒中后损害的部位和程度决定。而对于PCS 患者而言，共济失调是其主要的运动障碍，也是导致患者平衡、步态异常的主因，因为小脑是维持躯体平衡、调节肌张力及协调运动的主要区域，且在卒中动物模型中，刺激小脑皮层网络也可促进功能恢复[11]。在利用功能磁共振成像研究也发现卒中患者对侧小脑的活动与步态恢复呈正相关[12]。此外，有多项研究发现，小脑TMS 刺激能够改善健康者的运动学习与记忆能力，改善帕金森患者的步行与平衡功能，影响小脑的视觉-运动整合等[13-15]。因此本研究选择小脑作为rTMS 刺激的靶点，评估rTMS 作用于小脑的有效性和安全性。在刺激频率和小脑刺激定位中，本研究主要依据卒中半球竞争-抑制模型原理，并结合PCS 多以共济失调为主，采用低频进行健侧刺激，既保证治疗效果，也可减少刺激不良反应[16]。也有一些研究认为，PCS 患者浦肯野细胞兴奋性降低可减轻小脑抑制，可能导致共济失调，低频小脑rTMS 可抑制浦肯野细胞的兴奋性，进一步降低小脑抑制，从而加重异常情况[17-18]。然而，本研究观察到低频rTMS 作用于小脑后治疗组中WGS 步行功能评分上有明显的改善，而对平衡功能没有不良影响，这与Kim 等[3]的研究结果类似。

关于磁刺激的作用机制，经颅磁刺激的神经可塑性是其调节脑神经功能的基础，而在脑组织间存在不同的网络纤维连接，如小脑可通过丘脑向纹状体投射大量神经突触，丘脑腹外侧核通过脑桥向小脑皮质发放突触投射，形成“小脑-丘脑-大脑”环路[19-20]。PCS 后这种连接通路受损，对侧运动皮层M1 的抑制作用降低，从而表现出共济失调等障碍，而作用于小脑的rTMS 刺激后通过与大脑运动网络连接来调节受损的大脑皮层兴奋性，从而增强运动控制，改善共济失调，这可能是rTMS 通过调节皮层兴奋性改善运动功能的原因之一。本研究观察了患者治疗前后的RMT 和MEP 的变化，与对照组相比，小脑rTMS 刺激后患者的RMT 降低、MEP 波幅增加变化更明显。而RMT 体现的是静息状态下大脑运动皮层兴奋皮质脊髓束时所需的最低水平，MEP 波幅是从刺激开始至肌肉复合动作电位出现时的电压差，体现的是运动所募集到的神经元的数量，这两者均是大脑皮层兴奋性指标，RMT 降低、MEP 波幅增加表明皮层兴奋性增高。这些结果提示，小脑rTMS 有可能通过小脑-大脑网络来调节大脑皮层兴奋性，从而改善平衡和步行功能。更有意义的是，在相关性分析中发现，患者的平衡功能与RMT 的变化负相关，而MEP 波幅有明显提高，但无明显相关性。本研究推测这可能是在脑卒中后，导致患侧皮层兴奋性降低，RMT 较正常增高，需要更强的刺激才能诱发出目标值，而MEP 是反映中枢运动传导通路尤其是锥体束的功能，相对前循环缺血脑梗死而言，研究中纳入的PCS 患者锥体束功能损伤相对较轻，而且样本量不足可能也是原因之一。此外，也有研究认为小脑通过影响依赖于γ-氨基丁酸相关特定中间神经元来对大脑皮层的进行调节控制[21]。总而言之，作用于小脑的rTMS 与常规康复治疗相结合对PCS 具有独特的治疗作用，其具体机制可能与通过rTMS 调节皮层兴奋性有关。

本研究也存在一些局限性，如与影像学检测（功能性磁共振或磁刺激同步记录脑电图等）进行结合，从结构上和脑电信号上进一步验证；设计上没有与前循环缺血卒中进行对比，样本量不足，以及对治疗后患者长期疗效的随访等，有待于进一步的研究完善。

综上所述，作用于小脑的低频rTMS 能改善PCS 患者的下肢运动功能，其机制可能与其增加了大脑的皮层兴奋性有关，但仍需进一步研究。

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