帕金森病患者警觉功能静息态功能磁共振的研究

刘慧华 蒋艳春 刘运昌

[摘要] 目的 探討帕金森病（PD）患者警觉网络功能情况。 方法 选取2016年10月～2018年4月在广西壮族自治区南溪山医院（以下简称“我院”）确诊的PD患者40例为PD组，另选取同期于我院体检合格的健康成人45例为对照组。运用注意网络测试软件、静息态功能核磁共振局部一致性分析方法探讨PD患者警觉功能情况及静息态的脑功能变化情况。 结果 PD组位相性警觉反应时间（RT）、固有警觉RT均较对照组明显延长，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;但两组间警觉网络效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。功能磁共振结果显示，PD组左侧扣带回、右侧海马旁回的局部一致性值明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。相关性分析发现，警觉网络效率与病程呈负相关（r = -0.373，P < 0.05），与教育程度（r = 0.217，P > 0.05）、智力情况（r = 0.113，P > 0.05）无相关性。 结论 PD患者出现了脑功能的异常，并有警觉行为学的损害，且随病程进展而加重。本研究为今后进一步探索PD患者的认知功能损害奠定基础。

[关键词] 帕金森病;警觉功能;静息态功能磁共振;认知功能;脑功能

[中图分类号] R742          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0177-04

[Abstract] Objective To investigate the function of alert network in patients with Parkinson′s disease （PD）. Methods From October 2016 to April 2018， 40 PD patients diagnosed in the Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region （“our hospital” for short） were selected as the PD group， and 45 healthy adults who passed the physical examination in our hospital at the same time were selected as the control group. Attention network test software and local consistency analysis method of resting state functional magnetic resonance imaging were used to explore the alert function and resting state changes of brain function in PD patients. Results Phase alert reaction time （RT） and intrinsic alert RT in the PD group were significantly longer than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. However， there was no significant difference in alert network efficiency between the two groups （all P > 0.05）. The results of functional magnetic resonance imaging showed that the regional homogeneity values of left cingulate gyrus and right parahippocampal gyrus in the PD group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The correlation analysis found that the alert network efficiency was negatively correlated with the course of disease （r = -0.373， P < 0.05）， but not with educational level （r = 0.217， P > 0.05） and intelligence （r = 0.113， P > 0.05）. Conclusion PD patients have abnormal brain function and the damage of alert behavior， which is aggravated with the progress of the course of disease. This study can lay a foundation for further exploration of cognitive function damage in PD patients in the future.

[Key words] Parkinson′s disease; Alert function; Resting-state functional magnetic resonance imaging; Cognitive function; Brain function

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一类老年人常见的神经系统变性疾病，其主要病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元的变性凋亡[1]。临床上主要表现为缓慢渐进性的静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍等运动障碍[2]。近年来，抑郁、认知损害等非运动症状越来越受到重视，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状[3]。其中，认知功能障碍在疾病后期尤为明显[4]，PD患者认知功能障碍起病隐匿，包括视空间能力、记忆力和言语功能损害、轻度认知障碍及痴呆等[5]。警觉是各项认知功能的前提，PD患者的警觉功能研究鲜见报道，本文将采用注意网络测试（attention network test，ANT）[6]结合静息态功能磁共振中的脑功能局部一致性（regional homogeneity，ReHo）方法，通过检测静息状态下，PD患者与正常对照之间脑功能ReHo的差异，探讨PD患者警觉功能及脑功能状态变化情况，以求为进一步探索PD患者的认知功能损害奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月～2018年4月在广西壮族自治区南溪山医院（以下简称“我院”）确诊的PD患者40例为PD组。纳入标准：①符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》[7];②改良Hoehn-Yahr分级[8]1～3期;③简易智力状态检查量表（MMSE）评分[9]≥24分。排除标准：①既往有药物性滥用病史;②一级亲属有神经系统遗传病或精神病史;③帕金森综合征、帕金森叠加综合征;④头部结构磁共振成像（MRI）检查提示有脑器质性病变或有其他严重的系统性疾病。

选取同期于我院体检合格的健康成人45例为对照组。所有被试者均为右利手。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，被试者检查前均被告知研究内容，并签署知情同意书。两组性别、年龄、受教育年限、MMSE评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 行为学研究

1.2.1 注意ANT方法  所有被试者均进行ANT测试。具体如下：计算机屏幕中心可出现如下4种类型当中的任意1类提示：①无提示：“+”出现在屏幕中央;②中心提示：“*”出现于屏幕中心;③双重提示：“*”同时出现在屏幕中央“+”的上、下方;④空间提示：“*”只出现在屏幕中央“+”的上方或下方。其中，“空间提示”暗示即将出现的靶信号所在的位置。靶信号是1排5个箭头的中间箭头，→或←。在实验过程中，被试者迅速判断靶信号箭头的方向，并立即按压相应的鼠标左右键。

1.2.2 警觉网络参数评定  根据ANT设计原理[10]，通过测量不同状态下，靶信号出现到被试者按键的这段时间，即反应时间（reaction time，RT），来评估注意网络中警觉、定向和执行控制3个子网络各自的功能。其中，警觉由固有警觉和位相性警觉构成，固有警觉以无提示的反应时间（RTno-cue）进行评定，位相性警觉以双重提示后靶信号出现的反应时间（RTdouble-cue）进行评定，警觉网络效率=RT无提示-RT双重提示。差值越大表明警觉网络的效率越高。

1.3 局部一致性研究

1.3.1 静息态功能像扫描  使用荷兰Philips公司Achieva 3.0 T超導磁共振扫描仪，扫描前嘱受试者放松、塞耳、平静呼吸、闭目，保持清醒、但尽量不要进行思维活动，全身保持静止状态，固定器固定头部。rs-fMRI扫描参数如下：重复时间2000 ms，回波时间30 ms，层厚5 mm，31层横断面间隔扫描，层间距1 mm，翻转角90°，扫描视野220 mm×220 mm，扫描时间360 s。

1.3.2 数据预处理  在MATLAB平台上使用工具包DPARSF（http：//resting-fmri.sourceforge.net）进行图像预处理。具体步骤如下：首先进行时间层校正和头动校正，将各方向头动平移>2 mm，各方向头动转动>2°的数据剔除。将最终入组被试者创建模板，使用蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准模板，体素大小3 mm×3 mm×3 mm，标准化过程中，将头动参数、脑白质信号、全脑平均信号以及脑脊液信号等作为协变量进行回归分析，以减少上述信号的干扰。采用3 mm全宽半高的高斯平滑核对标准化后的功能像进行平滑，采用0.01～0.08 Hz频段对所有标准化的功能像进行滤波、去线性漂移。

1.3.3 数据后处理  采用REST软件（resting state fMRI dataanalysis toolkit，http：//sourceforgeet/projects/resting-fmri）。计算出脑内每一个体素与其周围相邻体素时间序列的一致性，作为该体素的ReHo值，即该体素的肯德尔和谐系数（Kendall′s coefficient of concordance，KCC）。将每一个体素的ReHo值除以全脑ReHo的平均值进行标准化处理，最终计算受试者的全脑ReHo值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用百分率表示，采用χ2检验，相关性分析采用Pearson相关分析。运用SPM8软件将两组标准化全脑ReHo值进行两样本t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组警觉功能指标比较

PD组位相性警觉RT、固有警觉RT均较对照组明显延长，差异有统计学意义（P < 0.05）;但两组间警觉网络效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 兩组ReHo结果分析

PD组左侧扣带回、右侧海马旁回的ReHo值明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。差异脑区的具体位置、范围及t值见图1（封三）和表3。

2.3 相关性分析

警觉网络效率与病程呈负相关（r = -0.373，P < 0.05），与教育程度（r = 0.217，P > 0.05）、智力情况（r = 0.113，P > 0.05）无相关性。

3 讨论

“注意”是多项认知功能的核心，是独立的功能脑网络系统，由Posner等[3]于1990年首次提出。“注意”可人为地划分为警觉、定向和执行控制等3个相互独立、功能不同的子功能（子网络），各个子功能有各自特定的神经解剖和神经生化机制。“警觉”功能是“注意”进行下一步复杂选择的前提[5]，其作用是为了让大脑更好地接受信息的传入而使其维持“警戒状态”。“警觉”是各项认知功能的基础，通过检测PD患者的警觉功能受损情况，可了解患者大脑功能情况，继而有助于预先了解患者出现认知功能障碍的可能性。PD主要病变是基底节的黑质、蓝斑及其相应神经环路变性，脑内多巴胺系统与胆碱系统之间的平衡被打破。蓝斑核包含着主要的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）能神经元，是NE能通路的起源，该部位NE能神经元的丢失情况早于且严重于黑质-纹状体多巴胺能神经元的丢失[11]。PD患者NE能系统紊乱，可导致警觉网络功能受损，继而参与了PD的认知障碍、睡眠障碍和抑郁症等非运动症状[12-14]。

本研究中，PD患者中固有警觉和位相性警觉时间明显长于对照组，提示PD患者固有警觉和位相性警觉有损害，说明PD患者的内在觉醒状态以及外界线索刺激后的准备响应能力受损。但是，PD患者的警觉网络效率与对照组差异无统计学意义（P > 0.05），可能与ANT的检测灵敏度不足有关[15]，也可能是由于“线索提示”提高了患者的警觉效率[16]。磁共振弥散张量成像研究发现，PD患者包括上纵束在内的多个区域的神经投射纤维部分各向异性值下降[17]、平均弥散系数值增高[18]，提示PD患者由于多巴胺耗竭导致神经元出现广泛的结构损害，同时相应的投射纤维出现损害。警觉网络功能与右侧半球的额叶、顶叶、丘脑、脑干网状上行等结构有关[19]。PD患者广泛投射纤维的损害，可导致整个警觉网络的信息传导受到影响，从而出现PD患者警觉功能受损。

在本研究中，PD组右侧海马旁回和左侧的扣带回ReHo值低于对照组，反映出静息状态下，PD患者右侧海马旁回及左侧扣带回局部自发神经元活动的减弱。目前对警觉功能网络包含脑区尚未完全形成统一的观点和看法。警觉网络功能主要与右侧额叶和顶叶有关[20]，但是，右边缘叶、左侧颞叶、脑干等脑区也参与了警觉网络功能[21]。本研究推测，海马旁回与扣带回可能参与了PD患者的警觉网络功能。

默认网络是目前研究较为深入的脑功能网络。研究认为，默认网络参与了高级认知功能的心理活动，如内省、情景记忆、环境监测等，它与轻度认知功能障碍、Alzheimer病、抑郁症、癫痫、注意缺陷多动障碍等多种神经精神疾病密切相关[22]。PD患者的默认网络相关脑区未发现有局部一致性的异常，提示PD患者这两个脑区先于默认网络相关脑区出现了神经元的活动异常。这也与本研究中PD患者MMSE评分正常、警觉功能下降的行为学结果相吻合。本研究结果提示，PD患者的警觉功能与病程呈负相关。PD作为神经系统的退行性疾病，在疾病的中后期，随着神经元的丢失，其额叶的儿茶酚胺含量也逐步下降，患者逐渐出现自发活动减少，对外界变化关注和兴趣下降等。本研究是横断面的观察性研究，样本量小，PD患者病程变化中功能影像的变化没有体现。研究中的部分PD患者服用了抗帕金森药物，可能会影响结果。因此，本研究下一步将扩大样本量的同时，进一步细分亚组，并进行纵向随访，结合PD患者的功能影像、行为学量表、实验室指标等资料，综合分析PD患者的脑功能变化规律。

综上所述，PD患者出现脑功能的异常，并有警觉行为学的损害，且随着病程进展而加重，本研究的结果为今后进一步探索PD患者的认知功能损害奠定基础。

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（收稿日期：2019-11-06  本文編辑：顾家毓）