中药辅助治疗化疗后骨髓抑制的实验研究进展

祁永华 孙晖 张宁

[摘要] 恶性肿瘤化疗后的骨髓抑制在中医上属于“血虚”“虚劳”“血证”等范畴，传统中药单味药、经典方剂以益气养血为骨髓抑制的治疗原则，主要通过改善外周血象、增强机体免疫力、改善造血微环境、促进造血干细胞增殖分化等途径促进骨髓造血功能的恢复。中药在治疗骨髓抑制方面作用显著，包括人参、黄芪、当归、川芎、四物汤、八珍汤等。本文就近年来中药对肿瘤化疗后骨髓抑制辅助治疗的实验研究进展进行相关综述，以期为中药抗骨髓抑制新药的研究与开发提供文献参考。

[关键词] 中药;恶性肿瘤;化疗;骨髓抑制;研究进展

[中图分类号] R273          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0021-04

[Abstract] Bone marrow suppression after chemotherapy for malignant tumors in traditional Chinese medicine belongs to the categories of “blood deficiency” “consumptive disease” and “blood syndrome”. The principle for bone marrow suppression treatment of single traditional Chinese medicine and classical prescriptions is to invigorate qi and nourish blood， it can promote the recovery of hematopoietic function of bone marrow by improving peripheral blood picture， enhancing immunity， improving hematopoietic microenvironment and promoting proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells and other ways. The traditional Chinese medicines play a significant role in the treatment of bone marrow depression， including ginseng， milkvetch root， Chinese angelica， Sichuan lovage rhizome， Siwu Decoction， Bazhen Decoction and so on. This article reviews the experimental research progress of traditional Chinese medicine in adjuvant treatment of bone marrow suppression after tumor chemotherapy in recent years， in order to provide references for the research and development of new anti-bone marrow suppression drugs of traditional Chinese medicine.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Malignant tumors; Chemotherapy; Bone marrow suppression; Research progress

骨髓抑制，也称为骨髓毒性，是恶性肿瘤化疗和放疗的主要副作用。骨髓抑制一旦诱导，骨髓便无法维持正常的血细胞水平，导致贫血、感染、出血等一系列并发症。骨髓抑制是肿瘤治疗的主要阻碍。临床主要表现为外周血细胞比例减少，其中以白细胞和中性粒细胞减少为主。各种集落刺激因子、成分输血等是目前治疗恶性肿瘤化疗后骨髓抑制常用的方法，其缺点在于虽有疗效，但费用较高，而且还会出现一系列副作用，例如粒细胞集落刺激因子可引起休克或慢性纤维性肺炎，反复输注血小板可导致同种抗体的形成[1]。因此，寻找能够降低骨髓抑制、提高化疗或放疗患者生存率的安全药物至关重要。近年来，中草药在这方面显示出良好的前景。现就目前中药对肿瘤放化疗后骨髓抑制的实验研究进展进行相关综述。

1 中医药抗骨髓抑制的机制

恶性肿瘤化疗后的骨髓抑制临床主要表现为面色萎黄、神疲气短、少气懒言、舌淡苔薄、脉细弱等气血两虚症状[2]。中医理论将其归入“血虚”“虚劳”“血证”等范畴。其原因主要有两个方面：①与肿瘤患者正气不足有关;②化疗药物多属于药毒，入血可使正气销蚀、耗损阴血，从而导致气血两伤。因此，临床治疗中首先需从气血入手，以扶正补益、补气养血为法，达到扶正的目的，从而改善骨髓造血功能。

2 单味中药

传统中药在治疗骨髓抑制时以益气养血为原则，这也符合其病因病机。常用中药有人参、黄芪、当归、川芎等。

2.1 人参

人参性甘、微苦、微温，有大补元气、生津养血等功效。人参被用于治疗包括血液疾病在内的多种疾病已有一千多年的历史，能够增强机体抵抗力，消除致病因素，改善免疫功能，减少化疗药物的副作用[3-4]。其主要活性成分为人参多糖和人参皂苷。Sun等[5]研究发现，从人参总皂苷中分离得到的生物活性成分人参二醇皂苷组分具有造血生长因子样活性，可通过促进骨髓抑制小鼠造血祖细胞增殖和造血祖细胞分化，从而逆转环磷酰胺（CTX）化疗所致的骨髓抑制和全血细胞减少。人参皂苷化合物K并不是人参中天然存在的人参皂苷，而K是细菌作用下人参皂苷Rb1、Rb2或Rc在肠道内的主要代谢产物。Han等[6]的研究表明，K可以通过bcl-2/bax信号通路和MEK/ERK信号通路调控细胞凋亡，促进细胞进入正常的细胞周期。因此，骨髓有核细胞（BMNC）进入正常细胞周期后可以正常增殖和分化，从而使外周血细胞有恢复正常的趋势。这一过程可能是K抑制骨髓生长的机制。髓外造血（EMH）的特征是多潜能造血祖细胞的出现，最可能发生在脾脏和肝脏。既往研究表明，中药人参皂苷Rg1对CTX诱导的骨髓抑制小鼠的谱系数[Lin（-）]、Sca-1（+）、c-Kit（+）、造血干细胞（HSPCs）、骨髓功能恢复具有显著促进作用。Liu等[7]的研究证实Rg1通过促进脾脏EMH中HSPCs的增殖和HSPCs从脾脏向骨髓迁移，改善了CTX诱导的骨髓抑制。

2.2 黄芪

黄芪性甘、微温，有补气升阳、生津养血等功效。现代研究证实[8]黄芪对化疗后骨髓抑制有较好的保护作用。黄芪皂苷能通过升高化疗后小鼠血清中白细胞介素（IL）-2、IL-4的含量，降低IL-6的含量，从而改善CTX诱导的小鼠骨髓抑制情况[9-10]。徐尚福等[11]将黄芪多糖腹腔注射CTX致骨髓抑制的小鼠，结果小鼠外周血白细胞、红细胞、淋巴细胞、骨髓细胞数、单核细胞及血小板的计数明显升高，骨髓形态学变化改善，化疗后所致骨髓抑制程度减轻，骨髓造血功能恢复加快。另外，在研究黄芪注射液促进骨髓抑制小鼠造血功能机制时发现，黄芪注射液可提高骨髓基质细胞（BMSCs）存活和成纤维细胞克隆形成单位（CFU-F）增殖，通过改善造血微环境，进一步促进骨髓生成[12]。崔运浩等[13]提取了CTX致骨髓抑制小鼠的骨髓干细胞，分别给与黄芪甲苷、毛蕊异黄酮及其配伍并进行体外培养，发现它们均可通过促进pJAK2、p STAT5蛋白表达，下调负性调节因子SOCS3 mRNA表达，从而激活了JAK2/STAT5信号转导通路，保护化疗后骨髓抑制，促进骨髓造血损伤修复，推测这可能是黄芪甲苷、毛蕊异黄酮促进骨髓造血损伤修复的作用机制之一。Ismail等[14]采用流式细胞术对骨髓抑制大鼠骨髓中CD34+ve细胞进行计数，并且通过组织形态学研究证明黄具有骨髓保护作用。

2.3 当归

当归性干、辛、温，能补血活血，调经止痛。何晓莉等[15]将当归多糖作用于电离辐射所致骨髓损伤小鼠，增加了外周血和骨髓有核细胞数，并使G0/G1期细胞比例以及细胞凋亡率降低，从而促进骨髓造血。研究显示，当归多糖可以通过上调骨髓基质细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-3 mRNA表达、JAK2/STAT5信号传导途径促进造血细胞增殖分化[1]。丁学兰等[17]将当归多糖按照高、中、低剂量组给予CXT小鼠骨髓抑制模型，结果与模型组比较，当归多糖高剂量组T细胞亚群接近正常水平，提示当归多糖能够改善小鼠不同程度的骨髓抑制，并且能增强化疗后小鼠的免疫功能，进而调控骨髓造血。

2.4 川芎

川芎性辛，温，为血中之气药，具有活血行气、祛风止痛的作用。川芎嗪属于生物碱，能通过改善骨髓微环境，促进造血重建，可能途径为加快辐射后骨髓单个核细胞表面LFA-1的表达，降低了骨髓基质细胞ICAM-1的表达[18]。另有研究表明[19-20]川芎嗪对化疗后小鼠的骨髓具有一定的修复作用，能够动员造血干细胞，促进骨髓造血细胞的增生，此作用可能与其增加骨髓基质细胞黏附分子表达有关，以减轻化疗后的骨髓抑制程度。王征等[21]研究化疗增效机制时发现静滴川芎嗪治疗组的化疗有效率及血小板指标明显改善的同时提高了疗效，提示川芎嗪与化疗联合应用有助于增强疗效，拮抗骨髓抑制。

3 经典方剂

中医应用的是辨证论治，中药复方是把不同中药相互配伍，产生多成分、多系统、多靶点的综合效应。中药补血复方在防治骨髓抑制方面也有着举足轻重的作用，尤其是对一些经典方剂进行了广泛的研究。

3.1 四物汤

四物汤由熟地、当归、白芍、川芎组成，为经典补血方剂，具有调益荣卫、滋养气血的作用。刘丹等[22]的研究表明四物汤对5-氟尿嘧啶造成的造血功能损伤具有恢复作用，主要表现为小鼠外周血红细胞数量明显增加，且外周血CD71/Ter119表达水平明显升高。BMSCs作为造血微环境的核心成分，对造血干/祖细胞的增殖、凋亡等有重要调节作用[23]。胡琦等[24]观察了四物汤对小鼠骨髓基质细胞OP9凋亡及Bim基因表达的影响，结果显示四物汤能显著抑制OP9细胞凋亡，下调Bim的基因表达，表明四物汤对于骨髓造血微环境具有保护作用。另外，有学者[25]通过对四物汤配方颗粒对骨髓抑制小鼠造血功能影响的观察，发现四物汤配方颗粒能明显促进LN、FN、FAK表达，表明四物汤配方颗粒可通过对骨髓抑制小鼠造血微环境的改善，促进骨髓造血功能的恢复。

3.2八珍汤

八珍汤是治疗气血两虚的经典名方。由当归、川芎、白芍药、熟地黄、人参、白术、茯苓、炙甘草组成，具有益气补血作用。刘曾敏[26]的研究表明八珍汤具有促进骨髓抑制小鼠造血功能的恢复，加快G0/G1期细胞向S期细胞以及S期细胞向G2/M期细胞转化的速度，进而促进骨髓细胞增殖，影响骨髓造血生长因子促红细胞生长素的分泌，从而促进骨髓抑制小鼠骨髓造血功能的修复。

3.3十全大补汤

十全大补汤由人参、白术、川芎、地黄、甘草、当归、白芍药、茯苓、黃芪和肉桂10味药组成，具有补气、活血、理气的作用。石娅萍等[27]采用氯霉素注射、60Co照射和CTX复合处理建立小鼠骨髓抑制模型后给与十全大补配方颗粒，发现其可促进骨髓细胞从G0/G1期向S期以及S期向G2/M期转化，通过上调和下调骨髓有核细胞凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达抑制骨髓细胞凋亡，进而促进造血功能的恢复。

3.4 当归补血汤

当归补血汤由黄芪和当归组成，是益气补血的经典方剂之一。姚重华等[28]应用CXT所致骨髓抑制小鼠模型，分析检测了外周血红细胞、白细胞、血小板、骨髓Wnt3a蛋白及骨髓造血干细胞Frizzled2 mRNA表达水平，研究表明当归补血汤组外周血红细胞、血小板明显升高，骨髓Wnt3a蛋白及骨髓造血干细胞Frizzled2 mRNA表达水平明显升高，表明当归补血汤对骨髓抑制具有调节作用，体现了中医气血相生理论。何俊华[29]通过体外培养BMSCs细胞，采用黏附实验和迁移实验探索当归补血汤对BMSCs细胞黏附和迁移的作用，并通过转录组实验从基因水平分析当归补血汤改变BMSCs细胞内基因表达情况，结果显示当归补血汤有助于促进细胞增殖、黏附和迁移，并可通过Focal adhesion信号通路促进骨髓基质细胞表达黏着斑蛋白，预测当归补血汤可能是通过影响骨髓基质细胞黏附作用间接促进造血祖细胞分化成红细胞。近年来研究证实，当归补血汤中的当归与黄芪以1∶5配比对造血协同促进作用最佳，而且当归中含有的阿魏酸可通过促进黄芪中有效成分的溶出而促进造血生长因子的合成和分泌，并促进造血祖细胞的增殖[30]。

3.5 圣愈汤

圣愈汤由生地黄、熟地黄、黄芪、人参、当归、川芎组成，益气补血功能卓著。赵菊花等[31]利用60Co照射和CTX复合建立的小鼠骨髓抑制模型，分别观察了圣愈汤煎剂及其配方颗粒，发现均能促进骨髓造血细胞从G0/G1期进入G2/M期和S期，抑制造血细胞凋亡。

4 小结

近年来，对骨髓抑制的防治已取得了显著的进步，一些西医疗法虽有较好疗效，但也存在不足之处。例如：当骨髓受损无法自我修复时，可能需要进行骨髓移植，而要找到合适的捐赠者很困难。中医药作为骨髓抑制的辅助治疗方法发挥了重要作用，各医家应用中医药方法减轻了化疗后骨髓抑制，使化疗能够正常进行，提高了患者生存质量，降低了医疗费用。

通过对上述研究总结发现，中药主要从以下几个方面改善骨髓抑制：①改善外周血象;②增强机体免疫力;③调节细胞周期的进行，使造血细胞通过G1期限制点，恢复骨髓造血功能;④促进骨髓抑制微血管系统、基质以及基质细胞分泌的细胞因子等造血微环境的修复，从而促进骨髓造血功能的恢复;⑤促进造血干细胞/造血祖细胞增殖分化功能;⑥通过促进造血生长因子的表达，从而促进骨髓抑制造血功能的恢复。

在今后的研究中，我们必须进一步加强实验研究，结合现代药理学研究技术，深入挖掘有效中药活性成分的分子作用机制，寻找相关作用靶点，夯实理论基础，为治疗骨髓抑制新药的开发提供理论依据。

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（收稿日期：2019-08-05  本文编辑：顾家毓）