脑室外引流结合尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂治疗脑室出血的网状meta分析

李梅 刘刚 宋向奇 牟凤群 韩仟 苏东坡 郭振忠 陈通

1华北理工大学附属医院神经外科（河北唐山063000）；2肃宁县人民医院神经外科（河北沧州061000）；3唐山市工人医院（河北唐山063000）

脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）已被确定为不良预后的独立危险因素，在不接受任何治疗的患者中，病死率高达78%，存活的患者大部分留有严重残疾[1-2]。目前针对脑室内出血的传统治疗方案为脑室外引流（external ventricular drainage，EVD），但其无法快速清除血肿，同时具有较高导管阻塞率、较长引流时间和频繁导管置换等缺点，这可能降低治疗的有效性[3-4]。基于此，有研究者提出在脑室外引流基础上辅助结合脑室内纤维蛋白溶解（intraventricular fibrinolytic，IVF），可能是一种有希望的治疗方法[5]。最常用于临床和研究中的纤维蛋白溶解剂为尿激酶（urokinase，UK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），但现有的研究均为尿激酶或rt-PA 结合脑室外引流直接与单独脑室外引流相比，探索其在脑室内出血患者中治疗的有效性和安全性[6-8]。仅一个动物实验[9]，直接比较了这两种纤维蛋白溶解剂分别与脑室外引流结合在大鼠脑室内出血模型中何种方案更具优势，结果为尿激酶和rt-PA 均导致脑室内血肿减少，但只有尿激酶显著改善了预后。另外，在一个meta分析中[10]，进行亚组分析揭示，没有证据证实尿激酶优于rt-PA。关于这两种方案哪种更适用于此类患者依旧存在争议。基于网状meta分析直接和间接证据比较原理，本研究以脑室外引流方案为桥梁，采用间接比较的方式，探索这两种纤维蛋白溶解剂何种更适用于自发性脑室内出血患者。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准纳入文献符合以下标准：研究对象：经CT 扫描确诊的原发性或继发性脑室内出血，年龄≥18岁，GCS 评分＞3；干预措施：干预组为脑室外引流结合脑室内纤维蛋白溶解，对照组为脑室外引流；研究类型：随机和非随机研究均纳入；原始研究以探索上述治疗方案的安全性和有效性作为研究目的和结果指标；国内外同一作者发表的相似文章仅纳入英文文章。排除标准如下：纳入分析的患者包含有脑动脉瘤、脑动静脉畸形破裂、蛛网膜下腔出血或创伤导致的继发性脑室内出血；严重的心、肺、肝、肾、凝血功能障碍；既往有神经功能缺损的中风史；单个病例报道或没有对照组的单臂试验。

1.2 结果测量主要结局指标为：随访结束时的死亡率和良好预后率（定义为GOS ＞3 或mRS 评分≤2）；次要结局指标为：良好预后率；脑室腹膜分流率；再出血率；颅内感染率；严重残疾生存率（定义为GOS=2 或mRS 评分4～5）。

1.3 文献检索采用intracranial hemorrhage、brain hemorrhage、intracerebral hemorrhage、cerebral hemorrhage、intraventricular hemorrhage、ICH、IVH、external ventricular drainage、EVD、intraventricular clot fibrinolysis、intraventricular fibrinolysis、IVF 关键词和主题词对CNKI、CBM、万方、维普、Pubmed、Cochrane library、Embase 数据库进行全面检索，检索日期为建库到2019年6月30日，同时人工检索相关参考文献、会议论文摘要、WHO 临床注册中心正在进行或已经完成尚未发表的试验。

1.4 资料筛选和质量评估由两名经过专业培训的系统评价员分别独立筛选所有检索到的文献，纳入的随机对照试验采用Cochrane 偏倚风险工具从随机方法、分配隐藏、施盲、资料完整性、选择性报告和其他偏倚6个方面进行评估，非随机对照试验采用Newcastle-Ottawa scale 从选择性、可比性和结果三方面进行评估，在筛选纳入分析文章和质量评估过程中遇到任何问题或分歧都由2 人经过商量后解决，或与第3 人协商解决。

1.5 数据提取所有纳入文章提取数据如下：作者、发表年份、国家、研究类型、年龄、干预措施、每个干预组人数、临床结局指标（主要和次要结局指标），对于对缺乏的数据尽量联系原作者获得。

1.6 统计学方法纳入的所有文章进行异质性检验，当P＞0.1、I2＜20%时，则认为结果无异质性，采用固定效应模型（fixed effect model）；否则采用随机效应模型（random effect model）；若纳入的研究即有直接比较证据又有间接比较证据，则在合并前进行一致性检验，以确定二者是否可进行合并。采用统计学软件Revman5.3和Stata13.0 进行统计学分析。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果共检索出3 115篇。首先将重复文章进行排除后，剩余782篇；根据纳入排除标准，通过阅读题目、文摘将711篇文章进行排除。剩余文章通过全文阅读进一步排除，最后纳入10篇文章进行网状meta分析。其中5篇非随机研究，5篇为随机对照研究，总样本量为810例，包含3种干预措施，见表1。

2.2 质量评估纳入分析的5个随机对照试验，均进行了随机分配、分配隐藏和施盲，且资料完整，不存在选择性报告，因此说明纳入分析的随机对照研究质量较高（图1）；5个非随机对照试验，采用Newcastle-Ottawa scale 评估工具，在选择性、可比性和结果三方面均有较高得分（表2），说明纳入分析的非随机对照研究也具有较高的质量。

2.3 异质性检验和一致性检验对纳入的研究进行异质性检验（图2），揭示：纳入研究无显著异质性（I2=19.3%，P=0.27）采用固定效应模型。

2.4 网状meta分析

2.4.1 不同干预措施网络图绘制两干预组间有直接连线表示有直接比较的证据，没有连线表示缺乏直接比较证据，图中圆点的大小代表样本量的多少，线条的粗细代表研究数目的多少，可以发现脑室外引流方案（EVD）作为对照出现频率最高（图3a、3b、3c、3d、3e、3f），在纳入研究中不存在直接和间接比较证据进行合并的情况、遂未进行一致性检验。

表1 纳入研究基本情况Tab.1 Overview of the included literature

图1 基于随机对照试验的质量评估Fig.1 Quality assessment of identified randomized controlled trials

表2 基于非随机对照试验的质量评估Tab.2 Quality assessment of the non-RCT studies

图2 纳入研究的异质性检验Fig.2 Analysis of heterogeneity

2.4.2 生存率和预后对纳入的3种不同干预措施进行网状meta分析（图4a、b、c），揭示：与EVD方案相比，EVD 结合UK和EVD 结合rt-PA 方案均提高了脑室内出血患者的生存率和良好预后患者比例，但是这两种方案同时具有较高比例的严重残疾生存患者。在生存率和良好预后方面，从最高到最低排序依次为EVD+UK、EVD+rt-PA、EVD；在严重残疾生存患者比例方面，其排序从最低到最高为EVD、EVD+UK、EVD+rt-PA。另外，在脑室腹腔分流方面进行分析（图4f）揭示：EVD结合rt-PA 方案具有较高的脑室腹腔分流率，其排序从最低到最高依次为EVD+UK、EVD、EVD+rt-PA。

2.4.3 并发症从颅内再出血方面进行分析（图5d），揭示：与EVD 方案相比，EVD 结合脑室纤维蛋白溶解具有较高的颅内再出血风险，其排序从最低到最高依次为：EVD、EVD+UK、EVD+rt-PA；从颅内感染方面进行分析（图4e），揭示：EVD 结合UK 方案具有较高的颅内感染风险，EVD 结合UK方案、EVD 方案颅内感染风险相对较低，其排序从最低到最高依次为EVD+rt-PA、EVD、EVD+UK。

图3 网络图绘制Fig.3 Network chart

3 讨论

自发性脑室内出血（IVH）是指非外伤性因素所致的颅内血管破裂，血液进入脑室系统引起的综合征，根据出血来源可分为原发性和继发性两种类型，是一种十分危险的急性脑血管疾病[19-20]。针对此类患者应用脑室外引流似乎在控制颅内压和降低死亡率方面是有效的[21]。然而，在临床实践中对于大量脑室内出血的患者，其引流时间较长，难以保持导管引流通畅，脑室内血肿长期存在释放的炎症因子和血肿本身对脑组织的压迫可能会导致继发性、不可逆的神经功能恶化[22-23]。基于血栓溶解剂的治疗原理，将其注入脑室系统，可能会加速血肿清除，从而减轻血肿存在对脑组织的压迫和减少炎症因子的释放，在脑室外引流基础上辅助溶栓剂治疗可能是一个有效的方案[24-26]。目前常用的纤维蛋白溶解剂为尿激酶和rt-PA，但哪种制剂更适用于此类患者尚未明确。

本研究首次采用网状meta分析间接比较原理，以单独EVD 方案为桥梁，将EVD 结合UK和EVD 结合rt-PA 进行间接比较揭示：在脑室内出血患者中，EVD 结合UK 方案不仅具有最高的患者生存率和有利生存患者比例，同时具有最低脑室腹腔分流率，但EVD 结合UK 方案增加了颅内再出血和感染风险；EVD 结合rt-PA 方案也提高了此类患者的生存率和良好预后，其有效性仅次于EVD 结合UK 方案，同时具有较低的颅内感染风险，但此方案也具有最高的脑室腹腔分流率和颅内再出血风险，这一缺点的存在是否会降低其治疗的有效性仍需进一步探索。然而，EVD 结合IVF 方案潜在较高的颅内再出血风险可能会延长患者的住院时间、增加治疗难度和花费；另外，EVD 结合IVF方案也增加了严重残疾生存患者的比例，在本研究中定义的严重残疾生存患者为植物生存状态或生活难以自理必须有护理人员照料，这一比例患者的增加无疑间接增加了患者家庭和社会的经济负担，同时降低了患者的生存质量。

总之，从上述有效性和安全性指标进行结合分析揭示：在脑室外引流的基础上结合尿激酶比rt-PA 更安全有效，但与EVD 方案相比，尿激酶结合EVD 方案潜在较高的颅内再出血和感染风险，这是否会抵消其治疗的有效性仍需进一步探索，因此EVD 结合UK是否可作为一种安全有效的方案替代EVD 方案应用于脑室内出血患者中尚不清楚。本研究也具有一定的局限性，首先仅纳入一篇大型、随机对照试验，其余大部分为小型随机对照试验和观察性研究，可能会降低证据力度；另外，纳入的研究没有两种纤维溶解剂直接比较的大型随机对照试验，因此仍需基于这两种治疗方案进行直接大型、高质量随机对照试验研究，以期得出更准确、更具说服力的结论用于指导临床研究和治疗。

图4 不同干预措施的秩序图Fig.4 Ranking chart of different interventions

本研究分析揭示：在自发性脑室内出血患者中，EVD 结合UK 方案更安全有效，但其是否优于EVD 方案尚未明确。