2型糖尿病患者血清胱抑素C、尿酸水平与骨密度的相关性分析

穆玉晶 李俊 李青菊 范梦迪

[摘要]目的 探究2型糖尿病患者血清胱抑素C、尿酸水平与骨密度的相关性，并分析影响糖尿病性骨质疏松的相关因素。方法 选取2018年1月～2019年5月于郑州大学第二附属医院内分泌科就诊的228例2型糖尿病患者，根据世界卫生组织（WHO）骨质疏松症诊断标准分为骨量正常组（43例）、低骨量组（87例）、骨質疏松组（77例）、严重骨质疏松组（21例），收集患者的一般资料。对患者的生化指标及骨密度进行相关性分析，并探讨其可能的作用机制。结果 四组患者的性别、年龄、病程、舒张压、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血磷、碱性磷酸酶、血肌酐、血尿酸、血清胱抑素C、25-羟基维生素D及肾小球滤过率估算值、腰椎1-4（L1～4）骨密度、双侧股骨颈骨密度比较，差异有统计学意义（P<0.05）;四组患者的体重指数、空腹血糖、糖耐量试验2 h血糖、C肽、血钙、血尿素氮比较，差异无统计学意义（P>0.05）。相关性分析显示，L1～4骨密度与血尿酸、碱性磷酸酶成正相关（r=0.334、0.443，P<0.05），与血磷、糖化血红蛋白、血清胱抑素C成负相关（r=-0.224、-0.371、-0.357，P<0.05）;左侧股骨颈骨密度与血尿酸、碱性磷酸酶成正相关（r=0.242、0.607，P<0.05），与血磷、糖化血红蛋白、血清胱抑素C成负相关（r=-0.156、-0.351、-0.442，P<0.05）;右侧股骨颈骨密度与血尿酸、碱性磷酸酶成正相关（r=0.229、0.609，P<0.05），与血磷、糖化血红蛋白、血清胱抑素C成负相关（r=-0.134、-0.276、-0.414，P<0.05）。多元线性回归分析显示，糖化血红蛋白、碱性磷酸酶、血清胱抑素C、尿酸是影响2型糖尿病患者骨密度的相关因素（P<0.05）。结论 高水平血清胱抑素C可能是2型糖尿病患者患骨质疏松症的危险因素，高水平血尿酸则可能是其保护因素。

[关键词]胱抑素C;血清尿酸;2 型糖尿病;骨密度

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）3（a）-0004-05

Correlation analysis of serum cystatin C， uric acid and bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus

MU Yu-jing   LI Jun   LI Qing-ju▲   FAN Meng-di

Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou   450000， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between serum cystatin C， uric acid and bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus， and to analyze the related factors of diabetic osteoporosis. Methods From January 2018 to May 2019， 228 patients with type 2 diabetes treated in the Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University were selected. According to the World Health Organization （WHO） diagnosis standard of osteoporosis， they were divided into normal bone mass group （43 cases）， low bone mass group （87 cases）， osteoporosis group （77 cases） and severe osteoporosis group （21 cases）. The general data of patients were collected. The correlation between biochemical parameters and bone mineral density was analyzed and the possible mechanism was discussed. Results There were significant differences in sex， age， course of disease， diastolic pressure， glycosylated hemoglobin， total cholesterol， triacylglycerol， high-density lipoprotein cholesterol， low-density lipoprotein cholesterol， blood phosphorus， alkaline phosphatase， blood creatinine， blood uric acid， serum cystatin C， 25 hydroxyvitamin D and estimated glomerular filtration rate， lumbar spine 1-4 （L1～4） bone mineral density， bilateral femoral neck bone mineral density among the four groups （P<0.05）. There were no significant differences in body mass index、systolic blood pressure、fasting plasma glucose、2-hour postprandial glucose C-peptide、serum Ca、blood urea nitrogen among the four groups （P>0.05）. Correlation analysis showed that bone mineral density of L1～4 positively correlated with serum uric acid， alkaline phosphatase （r=0.334， 0.443; P<0.05）， negatively correlated with serum P， glycosylated hemoglobin， cystatin C （r=-0.224， -0.371， -0.357; P<0.05）; bone mineral density of the left femoral neck positively correlated with serum uric acid， alkaline phosphatase （r=0.242， 0.607; P<0.05）， negatively correlated with serum P， glycosylated hemoglobin， cystatin C （r=-0.156， -0.351， -0.442; P<0.05）;bone mineral density of the right femoral neck positively correlated with serum uric acid、alkaline phosphatase （r=0.229， r=0.609; P<0.05）， negatively correlated with serum P， glycated hemoglobin， cystatin C （r=-0.134， -0.276， -0.414; P<0.05）. Multiple linear regression analysis showed that glycosylated hemoglobin， alkaline phosphatase， serum cystatin C and uric acid were the related factors affecting bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus （P<0.05）. Conclusion High levels of serum cystatin C may be risk factors for osteoporosis in patients with type 2 diabetes， and high blood levels of uric acid may be the protection factors.

[Key words] Cystatin C; Serum uric acid; Type 2 diabetes mellitus; Bone mineral density

2型糖尿病患者发生骨质疏松及骨质疏松性骨折的风险较高，已经成为共识，更有专家提出糖尿病性骨质疏松的概念，认为骨质疏松是糖尿病在骨骼系统的重要并发症[1-2]。骨质疏松症的诊断主要基于骨密度（BMD）测量结果和（或）脆性骨折。血尿酸（SUA）及胱抑素C（Cys C）是常用的肾功能指标，也反映机体营养及代谢状况。本研究选取我院收治的228例2型糖尿病患者作为研究对象，对患者的代谢相关生化指标及BMD进行测定，旨在探究2型糖尿病患者血清Cys C、SUA水平与BMD的相关性，进一步研究2型糖尿病患者BMD变化的相关危险因素，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年1月～2019年5月于我院内分泌科就诊的228例2型糖尿病患者，其中男63例，女165例;平均年龄（65.22±10.37）岁;平均糖尿病病程（13.08±9.14）年。纳入标准：患者符合2型糖尿病的诊断标准，2型糖尿病的诊断采用1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准，即空腹血糖浓度（FPG）≥7.0 mmol/L，餐后2 h与口服葡萄糖糖耐量试验（OGTT）2 h血糖浓度（2 hPG）≥11.1 mmol/L。排除标准：①糖尿病急性并发症者;②使用影响尿酸代谢或骨代谢药物者;③糖尿病肾病Ⅳ期及Ⅳ以上的患者;④其他内分泌疾病（甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、库欣病等）者;⑤合并恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、严重肝肾功能疾病、心血管疾病、血液系统疾病者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

参照WHO推荐的骨质疏松诊断标准，基于双源X线吸收法（DXA）测量的BMD结果及有无脆性骨折分为骨量正常组（43例）、低骨量组（87例）、骨质疏松组（77例）与严重骨质疏松组（21例）。BMD用T值表示，T值=（实测值-同种族同性别正常青年人峰值BMD）/同种族同性别正常青年人峰值BMD的标准差。T值≥-1.0 SD为骨量正常;-2.5 SD

1.2方法

收集患者的性别、年龄、糖尿病病程，测量身高、体重及舒张压（DBP），计算体重指数（BMI）。所有患者在禁食至少10 h后，于次日清晨安静状态下进行静脉采血，测定空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C肽、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（SUN）、肌酐（SCr）、Cys C、SUA及25-羟基维生素D[25-（OH）D]水平，然后口服75 g葡萄糖，2 h后再抽取静脉血测定血浆葡萄糖（2 h PG）水平，应用基于Cys C的慢性肾脏病流行病学合作研究组（CKD—EPI）肾小球滤过率评估方程估算患者的肾小球滤过率（eGFR-CKDCys-C），其中生物化学指标的测定均采用贝克曼库尔特AU5800全自动生物化学分析仪，而空腹C肽由放射免疫法测得。所有患者均在安静休息后取平卧位，使用澳思托PRIMUSBMD仪，应用DXA测定L1～4平均BMD值（L1～4 BMD）及双侧股骨颈BMD值。

1.3统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，各组方差齐同者采用方差分析，否则采用非参数检验，不符合正态分布的转化为正态分布，再行统计学分析;计数资料以率（%）表示，采用χ2检验;相关性分析采用Pearson相关以及多元线性回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1四组患者临床资料的比较

男性并发骨质疏松的有23例，占36.50%，其中严重骨质疏松8例，占12.70%;女性并发骨质疏松的有75例，占45.50%，严重骨质疏松13例，占7.90%。四组患者的性别、年龄、病程、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、P、ALP、SCr、SUA、Cys C、25-（OH）D及eGFR-CKDCys-C、L1～4 BMD、双侧股骨颈BMD比较，差异有统计学意义（P<0.05）;四组患者的BMI、FPG、2 h PG、C肽、Ca、BUN比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 BMD与各项生化指标的相关性分析

Pearson相关性分析显示，L1～4 BMD与SUA、ALP成正相关（r=0.334、0.443，P<0.05），与P、HbA1c、Cys C成负相关（r=-0.224、-0.371、-0.357，P<0.05）;左側股骨颈BMD与SUA、ALP成正相关（r=0.242、0.607，P<0.05），与P、HbA1c、Cys C成负相关（r=-0.156、-0.351、-0.442，P<0.05）;右侧股骨颈BMD与SUA、ALP成正相关（r=0.229、0.609，P<0.05），与P、HbA1c、Cys C成负相关（r=-0.134、-0.276、-0.414，P<0.05）。

2.3 BMD与各相关因素的多元线性回归分析

以L1～4BMD、左侧股骨颈BMD、右侧股骨颈BMD为应变量，以其他生化指标为自变量进行多元线性回归分析，最终将HbA1c、ALP、Cys C、SUA纳入回归方程，结果显示，HbA1c、ALP、Cys C、SUA是影响2型糖尿病患者BMD的相关因素（P<0.05）（表2）。

3讨论

國内外对2型糖尿病患者BMD的研究仍有诸多争议，多数研究认为，2型糖尿病患者的BMD较健康人群不降低或略升高[1]，但有关2型糖尿病患者BMD的变化及糖尿病性骨质疏松发病的具体机制尚不明确[3-4]。

作为全身代谢性的疾病，2型糖尿病患者常合并高尿酸血症等代谢紊乱，SUA在人体中的作用较为复杂，表现为双重性，生理浓度下其具有抗氧化的性质，对机体可能是保护作用，但高浓度时也可以是氧化剂，这取决于其化学微环境的变化[5]。基于健康人群的多项研究均证实，氧化应激与BMD负相关，提示氧化应激是骨质疏松的重要病理机制[6-7]。温滨红等[8]对糖尿病骨质疏松大鼠模型的研究显示，实验组大鼠的脱氧核苷酸（DNA）氧化损伤产物的表达和C反应蛋白（CRP）的释放显著增加，高糖诱导小鼠的成骨细胞内活性氧（ROS）大量堆积，促进成骨标志蛋白的表达显著下降，提示氧化应激促进糖尿病并发骨质疏松的进展。王潇丽等[9]在体外诱导人骨髓间质干细胞（hBMSCs）向成骨细胞分化的过程发现，SUA通过Wnt信号通路影响hBMSCs的增生作用，同时还促进其向成骨细胞分化，而抑制成脂分化，并且具有浓度的依赖性。SUA可能由于其抗氧化特性而保护骨质疏松症，降低破骨细胞前体中活性氧自由基含量和破骨细胞生成，并诱导成骨细胞分化，有利于骨代谢。另外，SUA代表机体的营养代谢状况，脂肪积累和SUA水平成正相关，而全身和内脏肥胖对BMD的影响是双重的，有研究显示，肥胖人群通过机械负荷和肌肉诱导的应变作用改善骨质量，并有助于维持成年人的骨量，但也有学者认为，SUA水平与股骨BMD之间的强单变量相关性是由于肥胖指数的混杂效应所致[10]。另外，在一项对1637名绝经后妇女进行的甲状旁腺素（PTH）作为骨形成刺激药物的骨质疏松预防试验中，也报告了发生高尿酸血症的不良事件[11]，间接验证了SUA与BMD的正相关性。因此，低水平SUA可能与2型糖尿病患者BMD降低有关，临床测定2型糖尿病患者的SUA水平有助于BMD的监测，而2型糖尿病患者的SUA水平不宜降至过低，以免加重骨量流失[12]。

人体内SUA主要经肾脏代谢，血SUA的浓度与肾功能紧密相关。随着2型糖尿病患者肾脏滤过功能下降，肾脏对尿酸盐的清除率下降，血SUA水平会升高。而血清Cys C因其不受性别、年龄、饮食等因素的影响，是反映肾小球滤过情况的理想内源性标志物，常用于早期评价糖尿病患者的肾功能。

本研究结果显示，2型糖尿病患者的Cys C水平与BMD成负相关（P<0.05），提示糖尿病肾病可能是联系Cys C与BMD的关键，BMD的下降可能与糖尿病患者的肾脏损伤程度相关。糖尿病患者的高血糖状态使血糖超过肾糖阈，产生渗透性利尿，相应地增加了Ca、P排泄，同时，糖尿病肾病会造成1α-羟化酶活性降低，影响1，25-二羟维生素D[1，25-（OH）2D]生成及代谢，直接影响骨转化与骨矿化，并影响小肠黏膜对Ca的吸收，导致钙磷代谢紊乱，刺激甲状旁腺功能亢进，增加PTH分泌，进一步分解骨骼中的钙化胶原基质以维持Ca稳态， 引起骨量减少，并增加骨折的危险[13]。相关研究显示，糖尿病患者出现慢性肾脏损伤时，其骨量是进行性减少的，其中股骨颈的骨量丢失为著[14]。

Cys C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与体内同型半胱氨酸的代谢过程，当机体Cys C水平升高时，同型半胱氨酸分解受抑制，进而引起血清同型半胱氨酸水平升高。同型半胱氨酸通过诱导单核巨噬细胞分化成破骨细胞，抑制破骨细胞的凋亡，减少hBMSCs向成骨细胞分化，促进成骨细胞凋亡，从而影响骨转化过程，进而影响BMD;此外，同型半胱氨酸阻碍骨胶原网状结构形成，增加2型糖尿病骨质疏松患者的骨折风险[15]。BMD的降低不是糖尿病骨质疏松患者发生脆性骨折的关键因素，除了骨质量下降，跌倒发生率高也是2型糖尿病患者骨折发生的重要原因。而糖尿病患者由于降糖药物的应用及多种并发症，常伴有视力下降、感觉迟钝等症状，或造成体位性低血压、低血糖的发生，影响患者的行走和平衡，增加脆性骨折的发生。

综上所述，2型糖尿病患者BMD的改变机制十分复杂，但肾功能下降及氧化应激等机制仍是影响BMD的重要因素，血清Cys C、SUA水平与BMD具有一定的相关性，早期发现肾功能的变化、监测血SUA水平并早期进行相关抗氧化应激干预，有利于及时预防和诊断骨质疏松。

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（收稿日期：2019-09-19  本文编辑：闫  佩）