症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管支架置入术后再狭窄的研究进展

彭玮 罗海彦

[摘要]缺血性脑卒中指各种原因引起的局部脑组织供血动脉的血流障碍，导致脑组织缺血低氧性变性坏死，同时出现相应的临床神经功能缺失，是人类疾病谱中致残率最高的疾病之一，给患者家庭及整个社会都带来了沉重的负担。在缺血性脑卒中的TOAST病因分型中，颅内大动脉粥样硬化引起的颅内动脉狭窄约占比例17.3%，在该类型中血管内介入治疗得到了广泛应用。随着血管内支架治疗的不断开展，支架内再狭窄（ISR）等远期并发症也越来越受到关注。本文在近年来国内外研究的基础上，对ISR的发生率、发生机制、危险因素、评估方法、应对措施等方面进行综述，以期为颅内不同血管内支架治疗的安全性及有效性提供辅证，并在颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中治疗方式的选择及患者围术期和远期管理上提供帮助。

[关键词]支架内再狭窄;颅内动脉粥样硬化;缺血性脑卒中;支架置入术

[中图分类号] R651.15          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）3（a）-0021-04

Research progress of in-stent restenosis after stent implantation in symptomatic atherosclerotic intracranial stenosis

PENG Wei   LUO Hai-yan

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing   400010， China

[Abstract] Ischemic stroke refers to the disturbance of blood flow in the blood supply artery of the local brain tissue caused by various reasons， which leads to the ischemic hypoxic degeneration and necrosis of the brain tissue. At the same time， the corresponding clinical neurological function loss occurs. It is one of the diseases with the highest disability rate in the human disease spectrum， which brings heavy burden to the patients′ family and the whole society. In the TOAST etiology classification of ischemic stroke， the proportion of intracranial artery stenosis caused by large intracranial atherosclerosis is about 17.3%， in which intravascular interventional therapy has been widely used. With the development of stent therapy， long-term complications such as in-stent restenosis （ISR） have attracted more and more attention. On the basis of the research at home and abroad in recent years， this paper reviews the incidence， mechanism， risk factors， assessment methods and Countermeasures of ISR， so as to provide evidence for the safety and effectiveness of different intracranial endovascular stent therapy， and to provide help in the selection of treatment methods of intracranial atherosclerotic ischemic stroke and the perioperative and long-term management of patients.

[Key words] In-stent restenosis; Atherosclerotic stenosis; Ischemic stroke; Stent implantation

隨着近年来我国经济的快速发展，人们的生活方式和健康管理习惯发生了巨大改变，疾病谱也在不断进化，卒中也不列外。一项收集了1984～2004年间14 584例卒中病例的研究表明，出血性卒中的发生率以每年1.7%的速度降低，而缺血性卒中的发生率正在以每年8.7%的速度增长[1]。颅内动脉粥样硬化正是全球范围卒中的最常见病因之一，同时较其他病因有着更高的卒中复发风险[2]。就世界范围而言，白种人中以颅内动脉粥样性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）为病因的卒中占了所有卒中的5%～10%，黑种人中该比例为15%～29%，而亚洲人则高达30%～50%[3-8]。而我国脑卒中已上升至疾病死亡率的首位，1999～2013年，中国33个省级地区中，脑血管病由15个省级地区一跃成为27个省级地区的主要死亡原因[9]。目前，对于ICAS的主要治疗方案有3种，即药物治疗、外科手术治疗和血管内介入治疗。血管内介入治疗分为单纯球囊扩张术和颅内动脉狭窄支架置入术（intracranial artery stenosis stent，ICASS）[10]，后者的应用更加广泛，虽然SAMMPRIS和VISSIT试验曾经对ICASS的安全性提出质疑，但其后规模不等的许多项研究再次证实了ICASS的安全性及有效性，而其在有效缓解临床症状的同时，也面临着颅内动脉支架内再狭窄（in-stent stenosis，ISR）等近远期并发症的挑战。

1颅内动脉ISR的定义、分类、病理学表现

1.1定义

颅内动脉ISR定义为支架内或支架附件5 mm距离内发生的>50%的狭窄[11]。

1.2分类

根据狭窄程度的不同，>70～80%的ISR常被单独划分为中重度。同时，由于颅内血管解剖形态学、血流动力学、斑块特征等的差异，支架置入及ISR病灶所在的血管不同，颈内动脉ISR、椎基底动脉ISR及大脑中动脉ISR等支架植入率较高，而较多为研究者关注。

1.3病理学表现

ISR的病理学表现目前仍缺乏相关研究，而在冠状动脉ISR的研究中，Mehran等[12]认为冠状动脉ISR有形态学和临床上的两种定义，从形态学上又分为4种类型，分别为Ⅰ型（局灶型）：狭窄位在支架内且长度≤10 mm;Ⅱ型（弥散型）：狭窄位于支架内且长度>10 mm;Ⅲ型（增生型）：狭窄在支架外且长度>10 mm;Ⅳ型（闭塞型）：完全闭塞的支架内再狭窄。以上4种类型的ISR，预示患者对血运重建的需要分别为19%、35%、50%和98%。因颅内血管介入术后的ISR与冠状动脉有许多相似之处，冠状动脉支架置入术后的ISR分类可能会提供一些帮助。而颅内动脉ISR的明确分类及对可能需要血运重建的预测相关研究仍需继续开展。

2颅内动脉ISR的检测方式及发生率

2.1检测方式

ISR检测方式的不同对支架ISR的判定有一定的影响。目前一致认可的可以用于颅内动脉ISR检测的有双重超声检查（duplex ultrasound examination）/颅彩色多普勒超声（transcranial color code sonography，TCCS）、血管内造影术（digital subtraction angiography，DSA）、高分辨磁共振（high-resolution MRI，HMRI）、计算机断层摄影血管造影术（CTA）等。在检测基底动脉ISR时，将经TCCS测量结果单独与血管造影结果进行比较，工作特征曲线ROC分析显示，以132 cm/s收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）为截止值时，ISR≥50%的检测曲线下面积（AUC）为1.00，敏感性和特异性均为100%[13]。当双重超声检查颈内动脉ISR>50%时，PSV≥224 cm/s，而当ISR>80%时，PSV≥325 cm/s[14-15]。

2.2发生率

AbuRahma等[16]对450例患者进行了平均时间为40.3个月的随访，结局指标为ISR的发病率，并对收集到的前瞻性数据进行了分析，研究显示，ISR的发生率为23.0%，其中>80%ISR的发生率为7.4%。随着随访时间的增加，ISR的发生率呈增高趋势，这种趋势在>80%ISR中尤为明显，其中19例（4.3%）患者出现了短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），4例（0.7%）出现了脑梗死。Moon等[17]通过对121例患者平均38个月的随访观察中发现，颈动脉粥样硬化（n=57）占所有支架介入治疗血管的42.9%，而在23例ISR病例中占15例，其再狭窄率明显高于动脉粥样硬化原发病变（26.3% vs. 10.5%，P=0.017）。而Ronchey等[18]通过对877例患者的1000个病灶进行长达45.5个月的随访，结果显示，颈内动脉ISR的发生率为3.2%。在椎基底動脉方面，Chen等[19]的研究通过血管内造影证实得出，椎动脉口处支架术后ISR的发生率为14.6%。Zheng等[20]对283例患者进行6～12月的随访，结果显示，经DSA证实的椎基底动脉ISR的发生率为20.5%，其中颅内段和颅外段分别为29.6%和14.8%。

综上所述，ISR的发生率在可接受范围内，但受样本量、手术操作、支架置入部位、支架类型、随访时间、检测方式等混杂因素的影响，目前研究报道的ISR的发生率在3%～30%，颅内段ISR的发生率较颅外段成倍增加，随访时间增加可能会增加ISR的发生率，更大规模、更长时间随访的研究仍有待开展。同时，ISR的发生率与症状性ISR及支架后卒中事件的发生率并不匹配，有症状的ISR中再次发生卒中事件的比例较低，其相关性仍需进一步研究。

3 ISR的病因、发生机制及影响因素

3.1病因

目前颅内动脉ISR的病因仍不明确。类比冠状动脉ISR，颅内动脉ISR的发病机制包括器械、合并疾病、生活习惯等多种因素。

3.2发生机制

机械可引起血管内皮细胞的直接病理损伤，在冠状动脉ISR最常见的因素之一为侵袭性内膜增生[21]，该因素同样在颅内动脉ISR的形成中占据了重要地位。Yamashita等[22]认为，新生内膜增生和支架置入前动脉粥样硬化斑块内的溃疡形成与支架置入术后24个月患者出现ISR有关。其研究显示，27.8%的患者在支架置入后2周通过3D CTA成像可检测出低密度区（新生内膜增生），该部分患者被证实，其术后24个月较术后2周未检测出低密度区的患者的支架内有更厚的新生内膜增生层[22]。而关于内膜增生的病理生理机制仍饱受争议，有学者认为内膜增生是由平滑肌细胞增殖引起，有研究对冠状动脉切除的ISR病变进行恢复并行组织学分析，结果显示大量的泡沫巨噬细胞和T细胞浸润，提示炎症是ISR病变部位的特征，进而认为ISR或与巨噬细胞吞噬造成的“炎性新内膜”有关[23]。但该机制尚未在颅内动脉中得到证实。

3.3影响因素

多项研究表明，无论是椎基底动脉还是颈内动脉，ISR都与治疗前狭窄程度、支架直径、支架类型、残余狭窄程度、药物使用情况显著相关。

已有研究表明，药物洗脱支架相比裸支架在治疗股髂动脉ISR时有更好的血运重建效果和更低的再狭窄率[24]，在颅内动脉亦是如此。一项系统性回顾和META分析显示，应用药物洗脱支架可以显著降低ISR的发生率，与SAMMPRIS和VISSIT试验中的支架或医疗管理组相比，血管内药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）植入是一种相对安全有效的方法。植入DES后，围术期并发症（死亡率= 0）的发生率为6.0%（95%CI 2.0%～11.9%），长期并发症发生率为2.2%（95%CI 0.7%～4.5%），ISR率为4.1%（95%CI 1.6%～7.7%），症状性ISR率仅为0.5%（95%CI 0～2.2%）[25]。

多因素回归分析与逐步逻辑回归分析均提示：支架直径是椎基底动脉ISR的独立预测因子，支架直径越小则风险越高（风险比0.504，95%CI 0.294～0.864）[19-20]。颈动脉支架置入术后即刻的支架直径也与再狭窄率成显著负相关（r=-0.37，P<0.01）[26]。同样，较高的术前狭窄率可能意味着围术期并发症的风险较高，但需要更多临床数据支撑。

一项随机对照试验的亚组分析表明，相比出现ISR的患者，未出现ISR的患者的内源性组织激肽释放酶（tissue kallikrein，TK）水平更高，同时术后6个月的内源性TK水平低于出现ISR的患者[27]。合并了其他疾病，如同侧颈部手术/放疗史、糖尿病、动脉粥样硬化等均会增加颈内动脉ISR的发生机会。

动脉粥样硬化的斑块性质对ISR的发生率也有重要意义。一项病理表型研究提示，颅内动脉粥样硬化的斑块性质分布为：12%的斑块出血，12%的新生血管系统，13%的腔内血栓，20%的巨噬细胞浸润，25%的动脉钙化[28]。且大脑中动脉（MCAs）（左、右）、椎动脉（VAs）（較多受累侧）和基底动脉（BAs）的斑块特征并不相同。MCA比VA（69% vs. 25%，P=0.003）和BA（69% vs. 38%）有更多的偏心（与同心）斑块（69% vs. 38%，P=0.03）。腔内血栓在BA中更为常见，而钙化最常见于VA动脉粥样硬化病变[28]。Moon等[17]通过单因素分析，证实钙化斑块的存在与颈内动脉ISR的发生率显著相关（P=0.02）。此外其他研究同样证实了斑块的钙化（斑块Ⅲ/Ⅳ）是颈内动脉ISR的独立危险因素（OR=36，95%CI=12.3～40.1，P<0.001）[18]，提示根据不同血管的不同斑块特征，可以一定程度上预测ISR的发生率，但目前相应的研究仍较少。

除此之外，不良的生活方式，如吸烟、饮酒量也被证实与ISR的发生有关，吸烟患者的ISR发生率更高，且与无吸烟史的患者有显著差异。同时，随着饮酒量的增加，椎基底动脉ISR的风险显著增加[20]。

4治疗及预防措施

ISR的治疗方式目前仍在探索中，其治疗方式与是否有临床症状及症状的严重程度密切相关。目前，针对无症状的ISR可以选择保守治疗及密切随访，症状性ISR则需进行相关临床干预。首先是探索和控制吸烟、饮酒等危险因素，进行血压、血糖的管理，常规抗血小板聚集及降脂稳斑等卒中二级预防。此外，目前较多的研究集中在支架方向。如前所述，DES相比裸支架有更低的ISR发生率。不过，虽然DES可以通过抑制血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖来降低ISR发生率，但是支架内抗增殖药物对内皮细胞（endothelial cell，EC）的作用同时会导致再内皮化的延迟，即推迟血管的愈合和促使支架血栓形成等副作用。有学者提出通过一种VSMC靶向RNA适配体，可以阻止细胞迁移并抑制内膜的形成，以允许血管愈合，同时防止再狭窄，这些发现为细胞靶向RNA治疗血管疾病奠定了基础[29]。

介入治疗也被证明是治疗症状性颅内动脉ISR的安全、可行方式。有研究回顾性分析了21例症状性ISR患者，其中10例采用单纯球囊扩张术（48.6%），11例采用支架植入术（52.4%），术后仅有1例患者出现穿支事件，但并未出现明显后遗症;术后造影随访患者11例（52.4%），发现3例ISR患者（27.3%），其中1例行再次介入治疗[30]，但介入治疗ISR的长期有效率仍待求证。

另外，外源性组织激肽释放酶（TK）也是预防ICASS后ISR的有效方法[27]。但外源性TK在临床上的应用并没有广泛开展。也有研究通过使用大隐静脉（GSV）作为移植物进行颈动脉旁路术（CB）治疗症状性颈动脉ISR，并且具有可接受的颅神经损伤风险[31]。但受入组病例的选择、样本量及随访时间等的限制，ISR治疗方式的安全性、可行性及有效率仍需进一步考证。

5小结

综上所述，ISR是广泛开展ICASS所必须面临的挑战，虽然目前多数研究表明，支架置入术治疗ICAS是安全并且有效的，但目前仍尚无指南推荐，因此对症状性ISR的研究，也一定程度上可以为支架植入术是否可行提供证据，这也是脑卒中介入治疗发展上的重要环节。近年来，对ISR的研究热度已经迅速提高，但其发生率、危险因素、发生机制及与症状性ISR和卒中再发的关系等仍需更多的研究进一步明确，治疗方式也仍在探索中。

[参考文献]

[1]Zhao D，Liu J，Wang W，et al.Epidemiological transition of stroke in China：twenty-one-year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project[J].Stroke，2008，39（6）：1668-1674.

[2]Holmstedt CA，Turan TN，Chimowitz MI.Atherosclerotic intracranial arterial stenosis：risk factors，diagnosis，and treatment[J].Lancet Neurol，2013，12（11）：1106-1114.

[3]Gorelick PB，Wong KS，Bae HJ，et al.Large artery intracranial occlusive disease：a large worldwide burden but a relatively neglected frontier[J].Stroke，2008，39（8）：2396-2399.

[4]Sacco RL，Kargman DE，Gu Q，et al.Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction：the Northern Manhattan Stroke Study[J].Stroke，1995，26（1）：14-20.

[5]Qureshi AI，Safdar K，Patel M，et al.Stroke in young black patients：risk factors，subtypes，and prognosis[J].Stroke，1995， 26（11）：1995-1998.

[6]Weisberg LA.Clinical characteristics of transient is chemic attacks in black patients[J].Neurology，1991，41（9）：1410.

[7]Wityk RJ，Lehman D，Klag M，et al.Race and sex differences in the distribution of cerebral atherosclerosis[J].Stroke，1996，27（11）：1974-1980.

[8]Wong LKS.Global burden of intracranial atherosclerosis[J].Int J Stroke，2006，1（3）：158-159.

[9]Zhou M，Wang H，Zhu J，et al.Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990～2013：a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].The Lancet，2016，387（10015）：251-272.

[10]支曉东，石向群.颅内动脉狭窄支架置入后对脑动脉及其供血脑组织影响的研究进展[J].中国脑血管病杂志，2014，11（7）：385-388.

[11]Morice MC，Colombo A，Meier B，et al.Sirolimus-vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions：the REALITY trial：a randomized controlled trial[J].Jama，2006，295（8）：895-904.

[12]Mehran R，Dangas G，Abizaid AS，et al.Angiographic patterns of in-stent restenosis：classification and implications for long-term outcome[J].Circulation，1999，100（18）：1872-1878.

[13]Koh W，Kallenberg K，Karch A，et al.Transcranial doppler sonography is not a valid diagnostic tool for detection of basilar artery stenosis or in-stent restenosis：a retrospective diagnostic study[J].BMC Neurol，2017，17（1）：89.

[14]Elwertowski M，Ma1ek G.Standards of the Polish Ultrasound Society-update.Examination of extracranial carotid and vertebral arteries[J].J Ultrason，2014，14（57）：179.

[15]Madycki G，Gabriel M，Hawro P，et al.Duplex Doppler ultrasound examination of carotid and vertebral arteries：guidelines of the Polish Society for Vascular Surgery[J].Kardiol Pol，2014，72（3）：288-309.

[16]AbuRahma AF，AbuRahma ZT，Scott G，et al.The incidence of carotid in-stent stenosis is underestimated≥ 50% or≥ 80% and its clinical implications[J].J Vasc Surg，2019，69（6）：1807-1814.

[17]Moon K，Albuquerque FC，Levitt MR，et al.The myth of restenosis after carotid angioplasty and stenting[J].J Neurointerv Surg，2016，8（10）：1006-1010.

[18]Ronchey S，Praquin B，Orrico M，et al.Outcomes of 1000 carotid Wallstent implantations：single-center experience[J].J Endovasc Ther，2016，23（2）：267-274.

[19]Chen W，Huang F，Li M，et al.Incidence and Predictors of the In-stent restenosis after vertebral artery ostium stenting[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2018，27（11）：3030-3035.

[20]Zheng D，Mingyue Z，Wei S，et al.The incidence and risk factors of in-stent restenosis for vertebrobasilar artery stenting[J].World Neurosurg，2018，110：e937-e941.

[21]Waksman R，Iantorno M.Refractory in-stent restenosis：improving outcomes by standardizing our approach[J].Curr Cardiol Rep，2018，20（12）：140.

[22]Yamashita K，Kokuzawa J，Kuroda T，et al.In-stent hypodense area at two weeks following carotid artery stenting predicts neointimal hyperplasia after two years[J].Neuroradiol J，2018，31（3）：280-287.

[23]Tsuji Y，Koide M，Katsura K，et al.In-stent restenosis with “Inflammatory” neointima following everolimus-eluting stent implantation[J].Int Heart J，2018，59（5）：1142-1145.

[24]Kayssi A，Al-Jundi W，Papia G，et al.Drug-eluting balloon angioplasty versus uncoated balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis of the femoropopliteal arteries：protocols[Z]//Cochrane Database of Systematic Reviews.John Wiley & Sons，Ltd，2017.

[25]Ye G，Yin X，Yang X，et al.Efficacy and safety of drug-eluting stent for the intracranial atherosclerotic disease：a systematic review and meta-analysis[J].J Clin Neurosci，2019， 59：112-118.

[26]Clark DJ，Lessio S，O′Donoghue M，et al.Mechanisms and predictors of carotid artery stent restenosis：a serial intravascular ultrasound study[J].J Am Coll Cardiol，2006，47（12）：2390-2396.

[27]Shi R，Zhang R，Yang F，et al.Tissue Kallikrein prevents restenosis after stenting of severe atherosclerotic stenosis of the middle cerebral artery：a randomized controlled trial[J].Medicine，2016，95（6）：e2809.

[28]Yang WJ，Fisher M，Zheng L，et all.Histological characteristics of intracranial atherosclerosis in a Chinese population：a postmortem study[J].Front Neurol，2017，8：488.

[29]Thiel WH，Esposito CL，Dickey DD，et al.Smooth muscle cell-targeted RNA aptamer inhibits neointimal formation[J].Mol Ther，2016，24（4）：779-787.

[30]吳中华，仇汉诚，胡苏姗，等.症状性颅内支架内再狭窄的介入治疗[J].中华医学杂志，2018，98（37）：3017-3020.

[31]Stilo F，Sirignano P，Montelione N，et al.Bypass for symptomatic in-stent carotid restenosis[J].Int J Cardiol，2017，249：392-395.

（收稿日期：2019-11-01  本文编辑：闫  佩）