SARS-CoV，MERS-CoV，SARS-CoV-2冠状病毒研究进展

陆 湛，符兆胤，黄志卫，黄克刚，高云兵，王 华

1钦州市第一人民医院重症医学科，广西 钦州 535000；2南方医科大学珠江医院重症医学科，广东 广州 510282

冠状病毒是自然界广泛存在的一类病毒，于1937年首次从禽类分离出来。1965年 Tyrrell等[1]将普通感冒患者鼻冲洗液接种到人胚气管细胞，检测到病毒增殖，并于1968年鉴定为人冠状病毒。1975年，世界病毒命名委员会正式将其命名为冠状病毒科。冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒；成熟的冠状病毒体为多形态有包膜的颗粒，直径60～220 nm，因在电子显微镜下观察可见其表面有形似日冕的棘突而得名，是目前已知最大的正链RNA病毒，其基因组长度为26 000～32 000 bp，编码包括对病毒复制所必需的复制酶基因（1a/1b）和包括核衣壳蛋白、刺突蛋白、膜蛋白、包膜蛋白、血凝素酯酶在内的结构蛋白基因，以及不同种类冠状病毒所特有的辅助蛋白基因[2]。冠状病毒包括感染哺乳动物和禽类的多种亚型。冠状病毒的宿主动物种类繁多，比如有工人接触猪冠状病毒和新出现的甲型流感病毒，存在新型职业人畜共患病[3]。只有少数例外，例如绵羊、山羊、鱼类和非人类灵长类动物[4]。目前基于全基因组序进化的分析，将冠状病毒分为4类，包括α-冠状病毒、β-冠状病毒、γ-冠状病毒和δ-冠状病毒，其中β-冠状病毒又分 A、B、C、D四系[5]。感染人类的冠状病毒科主要有以下7个：HCoV-229E、HCoV-NL63、 HCoV-OC43、 HCoV-HKU1、 MERSCoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2。它们能够感染人类、牲畜和许多其他野生动物的呼吸系统、胃肠道、肝脏和中枢神经系统[6]。其中对人类致病的冠状病毒主要集中在β属冠状病毒。近十年来，在人类中引起爆发流行的冠状病毒主要有3种：严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），它们均可引起肺炎、甚至重症肺炎，并可在人际间传播。使动物与人杂交成为人类主要病原体[7-10]。它们所引起的疾病暴发，发病率和死亡率都比较高，这些事实能够让我们更深刻地理解冠状病毒的致病潜力（表1）[11-12]。

表1 各型人冠状病毒的特点Tab.1 Characteristics of human coronavirus

1 SARS-CoV

SARS-CoV属于β-冠状病毒B群，形态结构与经典冠状病毒相似，病毒基因组全长29.7 kb，包括14个潜在开放阅读框，编码包括与其他已知冠状病毒一致的复制酶、结构蛋白和8种特异性辅助蛋白[13]。有研究表明，蝙蝠身上能携带超过100多种病毒，是许多高致病性病毒的天然宿主，如狂犬病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒等，能够对人类社会造成巨大威胁[14]。SARS-CoV正是来自中华菊头蝠，某些 SARS样冠状病毒可能无需通过中间宿主而直接感染人类。

2002年11月SARS暴发流行，根据WHO2003年8月7日报道全球累计报告发病8 422例，死亡916例，疫情波及29个国家，其中我国共报告SARS患者7 748例，死亡829例，分别占全球总数的92.0%和90.5%。SARS流行主要集中于冬春季节，糖尿病、心脏病是SARS患者死亡的重要危险因素[15]。SARS患者主要表现为发热、咳嗽、进行性呼吸困难和低氧血症，严重者发展为急性呼吸窘迫综合征，实验室检查典型表现为淋巴细胞计数减少和肝功能异常，患者可因肺泡损伤所致快速进展的呼吸衰竭而死亡[16]。治疗上主要以对症支持为主，至今仍然没有哪种抗病毒药物证实是对治疗SARS-CoV感染有特效。

2 MERS-CoV

2012年，在1名死于急性进展社区获得性肺炎和肾功能衰竭的沙特阿拉伯籍60岁男性患者的痰液标本中发现MERS-CoV，明确为首例感染MERS-CoV死亡的患者[17]，这是继SARS-CoV之后第2个对于人类具有高致病性的冠状病毒。MERS-CoV属于β-冠状病毒C 群，基因组长约30.1 kb，与SARS-CoV基因组相似性仅为54.9%，研究发现MERS-CoV的中间宿主是单峰骆驼，有20%的病例是由于患者接触单峰骆驼所导致的[18]。然而有研究表明MERS-CoV与扁颅蝠属蝙蝠冠状病毒BtCoV-HKU4和伏翼属蝙蝠冠状病毒BtCoV-HKU5基因组相似性达70.1%[19]。更有研究发现，沙特阿拉伯地区某种蝙蝠体内发现的冠状病毒与人类感染者体内的MERS-CoV的核苷酸同源性为100%，这表明蝙蝠也可能在人类感染中发挥作用[20]。MERS-CoV和SARS-CoV的RBD在核心亚单位具有高度结构相似性[21]。其除飞沫、直接接触传播之外，有研究用大量的实验数据证明，粪-口传播无论是在骆驼传染人类还是人类之间的相互传染中都是一条重要的MERS-CoV传播新途径[22]。

自2012年6月在沙特阿拉伯首例人类感染MERSCoV以来，截至2018年10月16日已确认的MERS-CoV感染病例超过2 260例，且有803例死亡均与其相关，具有很高的致死率（36%）[23-25]。这些病例中的绝大多数（71%）发生在沙特阿拉伯，只有一次在沙特阿拉伯半岛以外观察到的是2015年在韩国爆发流行[26]。这一流行病现已蔓延至27个国家，它与SARS-CoV不同，SARS-CoV在出现后不到2年就消失了，而MERSCoV已经持续了6年。

MERS-CoV感染的患者主要临床表现为发热、咳嗽、气促，以及肌肉酸痛、畏寒、寒战和胃肠道表现，胸部X线摄片异常表现多样。实验室检查主要表现为乳酸脱氢酶升高，AST升高，血小板计数减少和淋巴细胞计数减少[27]。主要临床并发症包括肾功能衰竭和伴有休克的严重呼吸窘迫综合征。MERSCoV感染的临床特征变化很大，范围从无症状（占病例的14%～80%）到出现流感样综合征，肺炎和急性呼吸窘迫综合征[28-29]。其中3种最常见的症状是发烧（77%）、咳嗽（90%）和呼吸困难（68%），也见有其它症状，例如痰液产生（40%）、吞咽困难（39%）、消化系统体征（20%）、咯血（4.3%）、肌痛（43%）和头痛（20%）[50]。严重MERS常常出现急性呼吸窘迫综合征，甚至多器官功能衰竭[30-35]。复旦大学医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室姜世勃团队与美国国立卫生院Dr.Dimitrov团队合作，成功研制出对 MERS病毒具有高抑制活性的全人源单克隆抗体（m336）[51]。这是目前针对MERS病毒最好的治疗药物之一，它具有极强的病毒中和活性，与MERS病毒的结合亲和力常数达到“皮摩尔”级别，但至今也没有治疗的特效药。

3 SARS-CoV-2

SARS-CoV-2于2019年被发现。2020年1月25日，中国疾病控制中心等通过对肺炎患者样本进行基因测序发现一种从未发现过的β冠状病毒属病毒；2020年2月11日，国际病毒分类委员会正式将其命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”（SARS-CoV-2）。而世界卫生组织同日也将这一病毒导致的疾病的正式命名为：2019冠状病毒病，英文缩写为COVID-19。其与MERS-CoV和SARS-CoV不同而成为可以感染人类的冠状病毒科的第7个新成员，其研究结果也在The New England Journal of Medicine发表[36]。中国官方亦称其病症为“新型冠状病毒感染的肺炎”。国家卫生健康委决定将新型冠状病毒感染的肺炎纳入法定传染病乙类管理，采取甲类传染病的预防、控制措施。将COVID-19纳入《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病管理。世界卫生组织证实了这是一种引起症状类似SARS的新型冠状病毒的存在，它既能引起普通感冒，也能引起严重急性呼吸道感染。该病毒已证实像SARS病毒一样在全球人际间传播，引起广泛关注。

SARS-CoV-2为一种属于β属的新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm。其基因特征与SARSr-CoV和MERS-CoV有明显区别。根据新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案指南（第3版～第7版），目前已明确体外分离培养时，SARS-CoV-2在96 h左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现，而在VeroE6和Huh-7细胞系中分离培养约需6 d。但病毒的来源、感染后排毒时间、发病机制等目前尚不明确。该病毒与SARSr-CoV和MERS-CoV一样对紫外线和热敏感，56 ℃ 30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒，氯己定不能有效灭活病毒。SARS-CoV-2属于蝙蝠SARS样冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的病毒群，与蝙蝠中鉴定的β冠状病毒谱系C病毒在基因型上密切相关，与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性达85%以上[37-38]。经过病毒序列比对分析，推测新型冠状病毒病的自然宿主很可能是蝙蝠[39]。尽管研究表明蝙蝠可能是该病毒的原始宿主，但从蝙蝠到人的传染过程中很可能存在某种未知的中间宿主媒介，这很可能是武汉海鲜市场上出售的某一种野生动物。其原宿主和中间宿主并未最终确定，SARS-CoV-2感染的肺炎是由蝙蝠直接传播还是通过中间宿主传播，还需要进一步确认，对其所引发的传染病的认识与控制，还需要一个过程，相关研究必将有助于确定人畜共患传播模式[40]。

目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者，主要经呼吸道飞沫传播，亦可通过接触传播；除了飞沫传播和直接接触两种途径，美国输入性病例在粪便标本中发现了病毒核酸[41-42]，最近中国工程院院士钟南山领衔的团队在“中国2019年新型冠状病毒感染的临床特征”研究中发现在一些患者的粪便样本，以及胃肠道、唾液或尿液、食道侵蚀出血部位中检测到新型冠状病毒，因此也有可能通过胃肠道分泌物的传播这一途径。还有研究显示，蝙蝠携带的SARS样冠状病毒除了可利用来自人类、果子狸及中华菊头蝠的血管紧张素转换酶Ⅱ（ACE2）受体之外，还可利用来自浣熊狗ACE受体分子入侵细胞。这意味着将有更多种的传播途径跨宿主感染人类[43]。虽然病毒来源和人群间传播能力等许多细节仍然未知，但越来越多的病例似乎是由人际传播引起[37,44]。

基于流行病学调查，其潜伏期1～14 d，多为3～7 d，平均潜伏期6.4 d，基本繁殖数2.24～3.58，3.58，有研究发现其最长潜伏期可达到28 d（个例）[39, 45-46]。

SARS-CoV-2与其它冠状病毒有着明显的差别，那就是在潜伏期也具有传染性，并且人群普遍易感。老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病，部分儿童及新生儿症状不典型，儿童症状普遍偏轻。目前大多数患者以发热、乏力、干咳为主，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状，重症患者多在发病1周或2周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者会快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、甚至出现难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。临床中诊断除了流行病学史及典型临床表现外，目前还是靠胸部影像学HRCT作为主要筛查手段。根据胸部CT表现，COVID-19主要分为4期[8]：（1）早期肺部CT表现不典型，病变常为淡薄斑片状磨玻璃影（GGO），主要局限性、散在分布于肺外周或胸膜下，尤其是两中下肺背段或外侧段；（2）病灶逐渐进展，肺部CT主要见到GGO渗出、融合或出现实变影，多见分布于双肺野中外带，胸腔积液少见；（3）病灶继续进展进入重症期，CT表现为两肺弥漫性、广泛性高密度病灶，出现“白肺”。肺部感染病灶48 h即可增多50%以上，进展凶猛，出现较高的死亡率；（4）转归期，肺部病灶吸收减少，有一些病例可遗留纤维化改变。COVID-19各期共同特点为两肺多发感染病灶，常表现为GGO样改变，可同时出现实变、支气管充气征和小叶间隔增厚；亦可表现为“铺路石征”，支气管充气征及血管穿行多见[47]。其与SARS感染病例CT影像学表现非常相近，CT无法鉴别。

从目前收治的病例情况看，大多数患者预后良好，儿童病例症状相对较轻，少数患者病情危重。死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者。病死率虽然比普通流感强，但远比SARS冠状病毒、埃博拉病毒或H7N9流感病毒低。一项纳入2019年12月16日～2020年1月2日期间在武汉市入院的首批41例确诊感染SARS-CoV-2的病例分析发现，患者发生急性呼吸窘迫综合征12例（29%），接受重症监护13例（32%），其中6人死亡[48]。截至2020年3月2日，全国（含港澳台）累计确诊病例达80 175 例，死亡病例2 915例，总死亡率达3.63%，超过SARS流行期间的死亡人数；且目前尚未研制出特效药，现有治疗方案以对症和支持治疗为主，其中大约38%的患者需接受吸氧治疗[46]，COVID-19第7版诊疗方案提出有条件可以采用氢氧混合吸入疗法。轻、中度患者应注意隔离和卧床休息，监测各项指标，维持体内环境的稳定，留意血氧饱和度变化，根据相关实验室数据及时调整治疗方案。有细菌感染出现时要及时给予抗菌治疗，但要避免盲目抗菌药物治疗，尤其是广谱抗菌药物的联合应用要慎重。危重症病例的治疗原则为：在对症治疗的基础上，防止并发症和继发性感染，并进行器官功能支持，同时加强患者心理疏导，避免产生恐惧焦虑等负面情绪影响病情好转。

对于如何预防感染冠状病毒这一问题，首先必须高度重视冠状病毒，加强对传播途径的提前干预，加强科普教育，加强个人防护，避免接触野生禽畜，尽可能做到人人知晓此病毒的危害性。新型冠状病毒肺炎明确可以人传人，因此，早发现、早诊断、早治疗、早隔离，是最有效的、最原始的防控办法；对已经确诊的病人进行有效隔离、减少接触是极为重要的，从公共卫生的角度来说是最重要的。其次，我们必须警惕冠状病毒在医疗机构中发生传播，通过及早发现和隔离受感染的人来预防医疗机构的传播以及社区的传播，这也是控制持续爆发的主要方法。另外还要加大科研攻关力度，加强抗病毒药物与多功能疫苗的研发，战胜疫病离不开科技支撑。得克萨斯大学奥斯汀分校和美国国立卫生研究院的研究小组发表在《科学》杂志上的一项新研究指出，他们创建了首个新冠病毒附着并感染人类细胞部分的3D原子尺度结构图，这是研究疫苗和治疗方法的关键一步。而目前尚缺乏有效的疫苗，因此了解其传播途径，并采取有效的预防措施至关重要。切断传播途径、保护易感人群是目前能够控制疫情的最佳方案。SARSCoV-2与2003年SARS疫情非常相似，都与出售野味动物和肉类市场有关[37]，这给人们深刻的警示：将来要进一步规范市场管理，应对准备计划和缓解措施做好准备，一旦出现疫情，可以迅速在全球范围内快速部署，及时切断传染源，把疫情控制在最小的范围内，再将其消灭殆尽[49]。

4 小结

SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV在种属进化上均与蝙蝠冠状病毒密切相关，都能造成人际间传播，尤其是导致密切接触者医护人员的感染，特别是SARS-CoV-2传染性更强，发病潜伏期也具有传染性。越来越多的高致病性新型冠状病毒的发现让人警惕，冠状病毒感染不仅会威胁人类的生命安全，还会造成全球社会经济损失，需“未雨绸缪”，积极应对，临床医生在第一次接触疑似患者时，根据临床表现，结合可靠、快速的病原体检测至关重要。冠状病毒感染情况进行长期监测及预防，将会越来越重要。对其流行病学和致病机制进行深入研究，积极研发新型特效药和疫苗，并开发出更有效的检测手段，把冠状病毒的威胁扼杀于“萌芽”之中。