18F-FDG PET/CT显像联合CA125及HE4在上皮性卵巢癌患者术后复发/转移诊断中的价值

西尔艾力·吾门尔，赵艳萍

新疆医科大学第三临床学院核医学科，新疆 乌鲁木齐 830001

上皮性卵巢癌（EOC）是卵巢癌最常见的组织学类型，发病率居妇科恶性肿瘤第3位、死亡率占首位、5年生存率不足30%[1-2]。目前，理想的肿瘤细胞减灭术（OPCS）联合铂类加紫杉醇化学治疗一定程度上改善了上皮性卵巢癌患者的预后，但预后仍然较差，复发率达到50%～75%，约50%患者首次行肿瘤细胞减灭术及化学治疗后16月内复发[3]。目前，CA125常用于监测上皮性卵巢癌患者化疗疗效、疾病进展、复发及转移的反应，但研究表明，CA125单独检测的灵敏度较低，因此多种肿瘤标志物进行联合评价成了一种新的趋势[4-5]。HE4虽然被称为附睾特异性蛋白，但生殖道、呼吸道、卵巢癌等组织上均有表达，特别是在上皮性卵巢癌患者血清中被扩增[6-7]，故CA125联合HE4检查在上皮性卵巢癌上的应用倍受关注。18FFDG PET/CT显像从分子水平上进行探测，在评估卵巢癌复发/转移方面优于其它影像学方法，但PET/CT存在空间分辨率低，对长径＜5 mm病灶不易检出等不足[8]。目前，国内外对18F-FDG PET/CT显像联合CA125来评估卵巢癌术后复发/转移的研究较多，但18F-FDG PET/CT+CA125+HE4联合评价卵巢癌术后复发/转移的报道较少，特别是18F-FDG PET/CT+CA125临界值+HE4临界值综合评价卵巢癌术后复发/转移及早期发现复发/转移病灶报道更少。因此，为了达到“1+1＞2”的目的，本研究探讨18F-FDG PET/CT显像联合CA125及HE4在上皮性卵巢癌患者术后复发/转移中的诊断价值，为临床提供有价值的影像学信息。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年7月～2019年9月在我院核医学科接受18F-FDG PET/CT显像的上皮性卵巢癌患者作为研究对象。纳入标准：在本院接受卵巢肿瘤细胞减灭术并病理明确证实为上皮性卵巢癌患者；术后行周期化疗后达到完全缓解（CR）的患者；达到CR后在我院定期随访中临床怀疑复发/转移的患者；临床、病理、影像学资料完整者；随访中行18F-FDG PET/CT显像检查，同期（不超过7 d）肿瘤标志物（包括包括CA125、HE4）监测完整的患者。排除标准：病理学明确证实为其他类型卵巢癌患者；未在本院行卵巢肿瘤细胞减灭术及化疗的患者；肿瘤细胞减灭术残留肿瘤病灶＞1 cm的患者；周期化疗后未达CR的患者；临床、病理、影像学资料不全者；18F-FDG PET/CT显像与血清肿瘤标志物检测时间超过7 d者；不愿接受调查者。共收集到符合标准的患者65例，患者年龄24～65岁（52.58±8.65岁），发病前绝经者36例（55.38%），未绝经者29例（44.62%）。病理类型为：浆液性癌45例（83.08%），粘液性癌2例（3.08%），子宫内膜样癌4例（6.15%），透明细胞癌5例（7.69%）。国际妇产科联盟初诊分期：I期10例（15.38%），II期5例（7.69%），III期44例（67.69%），Ⅳ期6例（9.23%）。本研究已取得医院医学伦理委员会同意，告知患者及家属并签署知情同意书。

1.2 18F-FDG PET/CT 显像及诊断标准

18F-FDG由回旋加速器和化学合成系统自动合成，放化纯度＞95%。PET/CT扫描使用PHILIPS ingenuity TF PET/CT扫描仪。检查前患者禁食大于6 h。常规检查血糖浓度，血糖浓度＜11.0 mmol/L。安静、避光、平卧60 min后注射示踪剂，示踪剂剂量为0.1 mCi/kg体质量（4.0～8.1 mCi）。静脉注射示踪剂后1 h进行采集，采集时间为25～30 min，图像采集方式为三维模式，先采集CT图像，后采集PET图像，经计算机重建全身横断、冠状及矢状断层图像。

所有PET、CT及PET/CT融化图像进行对比分析。由本院2名经验丰富核医学医师进行独立阅片，阅片内容包括病灶所在位置、形态、大小、与周围组织之间的关系。当目测病灶18F-FDG摄取程度高于周围组织则以为可疑病灶，可疑病灶勾画感兴趣区并测量最大标准摄取值（SUVmax）。

1.3 血清肿瘤标志物检测及诊断标准

所有患者行血清CA125及HE4检测。检测需在清晨空腹，采集外周静脉血，常温下静置20 min后在离心机中以3 000 r/min离心10 min，取上清液进行测定。检测技术采用化学发光法微粒免疫检测法，仪器选择罗氏电化学发光雅培i2000全自动免疫分析仪。18F-FDG PET/CT显像与血清肿瘤标志物检测时间不超过7 d。

血清CA125值＜35 U/mL为阴性，≥35 U/mL为阳性。血清HE4值绝经前＜70 pmol/L为阴性，≥70 pmol/L为阳性；绝经后＜140 pmol/L为阴性，≥140 pmol/L为阳性。血清CA125和HE4中只要一项阳性则以为阳性。

1.4 随访标准

所有患者经治疗达到临床CR后，根据指南[9-10]定期随访，随访时间至少6月。具体如下：术后1年、每月1次，术后2年、每3月1次；包括临床症状（如盆腔痛、体质量减轻），超声检查、CT检查、MRI检查和PET/CT显像。

以复发/转移以穿刺和（或）病理结果为金标准；临床随访过程中若血清肿瘤标志物呈连续上升趋势则以为复发/转移（CA125和HE4中一项阳性则以为阳性）；临床随访过程中影像学检查发现病灶体积逐渐增大（1～3月体积增大1倍），腹盆腔腹膜较前显著增厚，胸腹盆腔水量较前显著增多，肠梗阻表现较前明显进展则以为复发/转移；若未进行治疗的前提下不满足上述情况则以为未复发/转移。

1.5 统计学分析

应用 SPSS22.0 统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差表示。分析18F-FDG PET/CT、CA125、HE4独立和联合检测预测上皮行卵巢癌复发/转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、一致率。绘制SUVmax、CA125、HE4检测复发/转移的ROC曲线，并确定最佳切点值及血清CA125、HE4单独检测及18F-FDG PET/CT显像联合CA125，HE4临界值评估上皮性卵巢癌复发/转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、一致率。

2 结果

2.1 18F-FDG PET/CT显像评估上皮性卵巢癌患者术后复发/转移中的价值

65例上皮性卵巢癌患者18F-FDG PET/CT显像诊断为复发/转移患者55例，未复发/转移患者10例。18FFDG PET/CT显像评估上皮性卵巢癌患者术后复发/转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、一致率分别为96.22%、66.7%、92.73%、80.0%、90.77%，发现假阳性4例、假阴性2例（表1）。

表1 18F-FDG PET/CT显像检测结果与随访结果的比较（n）Tab.1 Comparison between 18F-FDG PET/CT imaging and follow-up result

2.2 18F-FDG PET/CT显像联合血清肿瘤标志物检测在上皮性卵巢癌患者术后复发/转移中的价值

65例上皮性卵巢癌患者中：18F-FDG PET/CT+CA125、18F-FDG PET/CT+HE4、18F-FDG PET/CT+CA125+HE4联合检测在上皮性卵巢癌患者术后复发/转移的灵敏度分别为94.3%、92.5%、98.1%；特异度分别为66.7%、66.7%、66.7%；阳性预测值分别为92.6%、92.5%、92.9%；阴性预测值分别为72.7%、66.7%、88.9%；一致率分别为89.23%、87.7%、92.3%（表2）。

2.3 以随访结果为标准时检测CA125及HE4诊断效能

以随访结果为标准，将CA125和HE4进行ROC曲线分析发现血清CA125临界值为20.65 U/mL，曲线下面积为0.800。血清HE4临界值为45.5 pmol/L，曲线下面积为 0.811（图 1）。 当 以 CA125=20.65 U/mL和 HE4=45.5 pmol/L为标准时，预测复发/转移灵敏度分别达到75.9%和65.0%，特异度分别达到85.7%和85.7%。

2.4 18F-FDG PET/CT+CA125临界值+HE4临界值联合检测在上皮性卵巢癌患者术后复发/转移中的价值

65例上皮性卵巢癌患者中：18F-FDG PET/CT+CA125临界值+HE4临界值联合检查评估复发/转移者52例，未复发/转移患者8例，通过随访结果重新评估后假阳性4例、假阴性1例。8F-FDG PET/CT+CA125临界值+HE4临界值联合检测在上皮性卵巢癌术后复发/转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、一致率分别为98.1%、75.0%、94.6%、90.0%、93.9%（表3）。18FFDG PET/CT显像及病理结果图（图2）。

表3 PET/CT+CA125临界值+HE4临界值检测结果（%）Tab.3 Result of PET/CT+CA125critical value + HE4critical value

3 讨论

图2 18F-FDG PET/CT显像及病理结果图Fig.2 18F-FDG PET/CT imaging and pathological findings

卵巢癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤，发病率居妇科恶性肿瘤第3位，但死亡率占首位，5年生存率不足30%[1-2]。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢恶性肿瘤的85%～90%，尽管在过去10年中卵巢恶性肿瘤5年生存率有所增加，但上皮性卵巢癌患者死亡率仍占首位[11]。较高的复发率及转移率是上皮性卵巢癌患者死亡率占首位的主要原因[12]。虽然绝大多数患者接受理想的肿瘤细胞减灭术联合化学治疗后达到了临床疗效，但约50%患者接受治疗后16月内复发，复发率达到50%～75%，并且复发率从I期的10%到IV期的85%[3，13]。严峻的形式迫切要求选择理想的检查手段对卵巢癌术后患者进行检测。

临床上血清肿瘤标志物检测、超声检查、CT检查、MRI检查和分子影像学检查常用于卵巢癌的诊断及复发和转移的评估。超声检查具有简便，安全等特点，但容易受到患者的体型，腹水含量和腹壁厚度等因素的影响导致出现漏诊等现象。CT和MRI检查对病灶进行准确定位其测量，评估疗效等方面提供有效的参考，但CT和MRI检查由于容易受肠道系统和泌尿系统生理性显影的影响，因此评估腹盆腔病变以及术后纤维化和肿瘤复发的鉴别上存在一定的困难[14-16]。近年来，随着分子影像学技术的快速发展，18F-FDG PET/CT显像联合血清肿瘤标志物来监测卵巢癌患者术后复发/转移越来越吸引着临床医生的眼球。

PET/CT通过观察病灶对氟代脱氧葡萄糖（18FFDG）代谢程度来判断肿瘤病灶的良恶性。具有灵敏度高、准确定位等特点，为早期发现病灶、诊断疾病、临床分期、评估复发及转移方面提供可靠的影像学依据。由于卵巢位于盆腔内的位置较低，PET和CT图像融合误差很小，显像过程中受呼吸运动的干扰较小，所以18F-FDG PET/CT显像在诊断卵巢癌及发现复发/转移灶方面优于其他影像学检查[17-20]。研究也表明，18F-FDG PET显像可以早期发现隐性病灶以及微小远处转移灶[21-22]，临床准确分期上提供可靠的影像学依据，本次研究结果与文献报告相似。本研究发现，65例上皮性卵巢癌患者18F-FDG PET/CT显像结果与根据随访结果重新评估后发现假阳性4例，假阴性2例。考虑这主要是由于PET/CT空间分辨率低，对长径＜5 mm病灶不易检出[8]；SUVmax受葡萄糖代谢，肿瘤分化，增殖潜力，细胞密度以及粘液和纤维成分的影响等原因有关[23]，为了进一步提高18FFDG PET/CT显像准确率临床上常与血清肿瘤标志物联合检测。

血清CA125是一种高分子糖蛋白，存在于胚胎发育过程中的体腔上皮细胞中，可表达与癌变的卵巢上皮细胞膜[24]。血清CA125分布广泛，还可见于腹膜、胸膜、心包、输卵管、子宫内膜和宫颈组织等，所以血清CA125的升高不仅与恶性肿瘤有关以外还与良性疾病或生理状况有关，如子宫内膜异位、子宫肌瘤、盆腔炎、月经、妊娠、腹膜结核、腹膜炎等[25]。目前，血清CA125常用于监测上皮性卵巢癌患者化疗疗效、疾病进展、复发及转移的反应[4-5]。单独凭血清CA125诊断卵巢癌复发/转移时灵敏度及特异度并不高，很容易出现误诊和漏诊。本次研究中，单凭血清CA125来评估EOC复发/转移的灵敏度和特异度分别为69.8%和83.3%，并在研究中检测到16例患者的血清CA125低于参考值范围，但病理及随访结果证实为复发/转移，甚至2例浆液性癌患者血清CA125大于参考范围上限的2倍，但最后证实为由于非肿瘤因素引起，这结论与Azahara等[26]研究结果一致。有研究显示，当CA125=20.00 U/mL作为上皮性卵巢癌检测复发病灶的临界值[5]；也有研究显示，上皮性卵巢癌患者术后CA125≤10 U/mL时复发率低，预后好[27]。本研究通过ROC曲线得出CA125临界值为20.65 U/mL，与文献报道相似。当CA125=20.65 U/mL为标准评估EOC复发/转移时灵敏度和特异度分别为75.9%和85.7%，提高了复发/转移的检出率，这提示者当CA125达到20.65 U/mL时应保持高度警惕，选取灵敏度，特异度高的检测手段来密切随访。

HE4基因最早在人附睾上皮细胞中分离出来，位于染色体20q12-13.1，是由WFDC2基因翻译而来[28]。HE4虽然被称为附睾特异性蛋白，但在上皮性卵巢癌患者血清中被扩增[7]。有研究发现，HE4在浆液性癌，子宫内膜癌、透明细胞癌、粘液性癌的表达率分别达到100%、89%、43%、22%[29-30]。有研究发现当血清HE4联合CA125检测卵巢癌时，灵敏度和特异度都增加[31]。本研究发现，血清CA125联合血清HE4联合检测EOC复发/转移时的灵敏度和特异度分别为77.4%和83.3%，灵敏度超过了单独检测。卢仁泉等[32]研究发现，HE4在早期卵巢癌诊断敏感性高于CA125且HE4浓度变化与患者病情程度具有相关性。本研究发现，随访结果证实的3例复发/转移患者只出现血清HE4高表达而血清CA125在正常水平以下。国内外报告对于CA125临界值来早期评估上皮性卵巢癌复发/转移的研究较多，但有关HE4临界值来早期评估上皮性卵巢癌复发/转移的研究极少，本次研究通过ROC曲线得出HE4临界值为45.5 pmol/L。当HE4=45.5 pmol/L为标准评估EOC复发/转移时灵敏度、特异度分别为 69.0%和85.7%，其灵敏度超过了单独检测。

综上所述，18F-FDG PET/CT显像在评估上皮性卵巢癌患者术后复发/转移上有优势。18F-FDG PET/CT+CA125+HE4检测在评估上皮性卵巢癌患者术后复发/转移上有较高的诊断价值，三者联合检测优于单独检测及两者联合检测。18F-FDG PET/CT+CA125临界值+HE4临界值检测在评估上皮性卵巢癌患者术后复发/转移上有更高的诊断价值。在临床随访过程中发现血清CA125达到20.65 U/mL，血HE4达到45.5 pmol，并持续增加时应保持警惕，并选择18F-FDG PET/CT显像来提高上皮性卵巢癌复发/转移检出率，早期发现复发及转移病灶，给临床医生提供有效的影像学诊断，来提高上皮行卵巢癌患者生活质量及预后。