基于肠道菌群治疗强直性脊柱炎的研究进展

齐堃 温伟强

【摘 要】 强直性脊柱炎发病机制复杂，致残率高。目前研究证实，强直性脊柱炎患者的肠道菌群结构和数量均发生变化，肠道菌群很可能是强直性脊柱炎的肠道触发因素。肠道菌群通过引起肠道通透性增加、白细胞抗原-B27的分子模拟和肠黏膜免疫等机制促进强直性脊柱炎的发生、发展。因此，以肠道菌群为靶点的治疗手段备受关注，故基于肠道菌群治疗强直性脊柱炎的相关研究进行综述。

【关键词】 脊柱炎，强直性;肠道菌群;生物制剂;粪便菌群移植;微生态制剂;研究进展;综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是常见的慢性免疫性炎性疾病，主要累及骶髂关节和脊柱关节。在中国汉族人口中，AS的患病率达0.2%～0.54%[1]，且致残率高，其发病机制尚不完全明确。遗传和环境因素在发病过程中起重要作用，在环境触发因素中肠道菌群目前受到密切关注[2]。

肠道菌群定居在人类肠道，是一个复杂的微生物生态系统。一方面从宿主获取营养，另一方面在宿主体内发挥调节作用，帮助肠道免疫系统成熟，参与物质代谢、免疫应答等。非甾体抗炎药（NSAIDs）是AS症状治疗的首选药物，可迅速改善患者腰背痛及晨僵、关节肿痛等，但常见胃肠道不适等不良反应。肠道菌群失调作为风湿病的特征之一，通过恢复肠道稳态不失为对抗风湿病的一种有吸引力的治疗策略[3]。故本文主要讨论近年来基于肠道菌群治疗AS的相关研究进展。

1 肠道菌群与AS的关系

AS作为常见的高度遗传性免疫关节病，发病于暴露在未知但可能普遍存在的环境触发因素的遗传易感人群之中。动物模型研究显示，无菌的SKG小鼠无法发病，但衣原体感染后会导致轴向和外周关节炎、牛皮癣及葡萄膜炎[4]，说明肠道菌群在AS发病中起重要作用。KLINGBERG等[5]研究发现，AS患者具有独特的肠道菌群特征，其中87%的患者存在肠道营养不良，且与钙卫蛋白水平有关，提示AS中肠道菌群与肠道炎症之间存在局部相互作用。

近年来，多项临床研究应用基因测序技术研究AS患者的肠道菌群多样性与菌群结构改变，识别新的功能基因、微生物途径、抗生素耐药基因，揭示功能性失调以及人体肠道菌群与疾病的机制和相互关系[6]。ZHOU等[7]采用宏基因组测序对85例未经治疗的AS患者及62例健康人的粪便基因进行分析，发现AS患者富集菌属为拟杆菌、副杆菌、双歧杆菌、发酵氨基酸球菌和普雷沃氏菌;在功能分析方面，健康对照组主要富集的通路是磷酸烯醇丙酮酸依赖的磷酸转移酶系统和腺苷结合盒转运蛋白，而AS患者富集通路主要是氧化磷酸化与脂多糖生物合成和糖胺聚糖降解。另一项研究也发现，AS患者肠道基因多态性较健康对照组下降，在门、科、种水平上，AS患者与健康对照组均呈现不同的富集模式，且这种菌群分布异常在治疗后有所改善;在功能基因分布上，AS患者富集于代谢相关通路，相比健康对照组多样性降低[8]。张利龙等[9]研究发现，AS患者存在肠道真菌的菌群失调，提示肠道真菌可能也在AS发病中起重要作用。LI等[10]收集22例AS患者及16例健康人的粪便样本，结果显示，与对照组比较，AS患者的肠道真菌多样性降低，分类群丰度也有所不同，其特征是子囊菌门，特别是座囊菌纲的子囊菌门增加，而担子菌门的丰度较低。此外，Bath强直性脊柱炎病情活动指数和C-反应蛋白水平与肠道真菌密切相关，而在肠道细菌与疾病活动指数之间并未发现明显相关性。

目前，关于肠道菌群在AS病因学的作用机制尚不完全清楚。一般认为，肠道菌群可能是通过白细胞抗原-B27（HLA-B27）的分子模拟、自身抗原的修饰、破坏紧密连接蛋白、肠道通透性增加及介导肠道相关淋巴组织的异常免疫应答等导致AS的发生、发展[11]。ASQUITH等[12]认为，HLA等位基因通过与肠道微生物组相互作用，增加了AS的患病风险，并表明靶向微生物组的疗法可能有效预防或治疗AS。

2 肠道菌群在AS治疗方面的应用

以肠道菌群作为靶点的预防和治疗策略值得研究，因为改变人体基因組的结构可操作性不大，而肠道菌群在分类学上的结构以及其基因的搭配和数目是可变的。其次，可通过表观遗传机制，改变肠道菌群的代谢产物进而调控人体基因的表达。研究发现，微生物代谢产物丙酸盐对HLA-B27相关炎症性疾病的发展起到减弱作用，提示微生物来源的生物活性介质可能会提供HLA-B27相关的脊柱关节炎的新型治疗方法[13]。

2.1 非药物治疗

2.1.1 饮食调节 ZHANG等[14]对103例AS患者和104例健康人粪便DNA测序分析的横断面研究结果显示，AS患者的肠道菌群组成与健康对照组存在明显不同，肠道菌群组成与饮食因素显著相关。AS患者在长期低淀粉饮食状态下，其疾病活动性明显下降，红细胞沉降率、免疫球蛋白A水平下调，这可能与肺炎克雷伯杆菌对碳水化合物的高度依赖性有关[15]。提示AS患者可通过低碳水化合物饮食调节肠道菌群，从而做好日常疾病的自我管理。食物过敏会改变肠道菌群的组成，哺乳动物红肉中主要的天然抗原α-Gal可能在AS的发病中发挥潜在作用，因此，AS患者应从日常饮食中排除此类过敏食品，包括牛肉、螃蟹和猪肉[16]。MONTOYA等[17]研究发现，母乳喂养对AS的发生具有保护作用，这可能是由于AS的发生受肠道菌群影响，而母乳喂养可以影响肠道菌群。此外，AS吸烟患者的肠道菌群β-多样性较低，且经过抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）治疗后，其病情活动度改善率低于AS非吸烟患者[18]，戒烟有益于AS的治疗效果可能与肠道菌群失调的恢复有关。

2.1.2 微生态制剂和生物活性肽 微生态制剂具有调节肠道菌群结构、维持肠菌稳态、防止病原体定植等作用。AMDEKAR等[19]研究证明，干酪乳杆菌可能通过降低前列腺素水平，减轻胶原诱导性关节炎大鼠的关节炎症，从而预防关节炎。然而，在两项AS患者的随机对照研究中，口服益生菌和安慰剂的效果并没有明显区别[20-21]。生物活性肽是由氨基酸组成的具有多种生理功能的小分子蛋白质，易消化吸收，具有作为免疫应答调节剂的良好前景。LIU等[22]对AS小鼠模型用生物活性肽IQW处理2周后，发现IQW可调节微生物多样性和组成结构，降低TNF-α、白细胞介素（IL）-6水平，从而改善AS的发生、发展。

2.1.3 糞便菌群移植（FMT） FMT作为一种将健康个体粪便移植于患者体内以恢复其肠道菌群稳态的治疗手段，在炎症性肠病、肥胖、糖尿病患者中得到应用。在一项FMT和抗生素联合治疗溃疡性结肠炎的研究中，发现抗生素预处理后的FMT协同促进了拟杆菌成分的恢复，这与临床反应和溃疡性结肠炎严重程度有关[23]。应用FMT治疗溃疡性结肠炎的效果受患者年龄、供体、FMT次数、移植前的处理等多因素的影响，尽管比传统治疗易获取、成本低、依赖性低、不良反应轻，但仍需进一步研究[24]。虽然目前尚无应用FMT治疗AS的案例，但是这种治疗策略值得进一步探索。

2.2 药物治疗

2.2.1 西药治疗 YANG等[25]发现，利福昔明可抑制AS进展，下调TNF-α、IL-6、IL-17A和IL-23水平，恢复肠屏障功能并抑制Toll样受体-4/核转录因子-κB信号通路的激活;同时改变肠道菌群的组成，并选择性地促进某些益生菌生长。TNF-α对AS的治疗效果得到广泛认可。最近的研究发现，抗TNF-α可延缓蛋白聚糖诱导的AS模型小鼠的关节炎进展，在血清TNF-α及IL-17降低的同时，肠道菌群的组成结构也恢复至与对照组相似[26]。YIN等[27]对250例受试者的粪便进行宏基因组测序，在AS患者粪便中观察到与HLA-B27呈递抗原决定簇同源的细菌肽的富集，未经治疗的AS患者显示多肽的丰度和多样性增加;而在接受TNF拮抗剂治疗的患者中，这些多肽有所减少，但相比较于健康组仍然稍高。表明TNF拮抗剂治疗的作用机制可能与潜在的致关节炎细菌多肽减少有关。

基于AS的肠道真菌相关研究较少，SOKOL等[28]认为，真菌和细菌生物多样性的改变可能与两者在炎症过程中的相互作用有关。LI等[10]研究发现，应用依那西普治疗导致观察到的真菌种类和α多样性水平更低，而NSAIDs治疗并未在AS患者中引起肠道真菌种类数量的明显变化。但是，当使用真菌与细菌的多样性比评估多样性时，NSAIDs和依那西普治疗后的多样性均明显低于健康组。可见肠道细菌与真菌之间存在复杂的关系，并且接受不同治疗方案的患者存在特定的改变。

在HLA-B27/hβ2M转基因大鼠中，预防性和治疗性地给予抑制IL-17A的抗体可减轻炎症和病理性新骨形成，提示抑制IL-17A有可能减少中轴型脊柱关节炎的新骨形成[29]。苏金单抗（抗IL-17单克隆抗体）在AS患者的3期临床试验中被证实和抗TNF-α一样有效，且不良反应较少;但不能降低克罗恩病的严重程度，且加剧结肠炎。一方面反映出IL-17具有组织特异性，对肠道具有保护作用，但对关节有损伤[30-31];另一方面苏金单抗的治疗过程中对肠道菌群的具体影响值得研究。

2.2.2 中医药治疗 中医学认为，AS属“痹证”范畴，通常分为湿热痹阻型、寒湿痹阻型、痰瘀痹阻型、肝肾亏虚型，其中活动期多为湿热痹阻型[32]，肾督亏虚为其根本。叶雪英等[33]用逐经督脉灸疗法治疗肾虚督寒型AS患者，证明逐经督脉灸疗法可调节肠道微生物的数量，增强患者的免疫力。范永升[34-35]认为，AS治疗应以除湿止痛为基础，重视脾胃，脾能运湿，同时湿邪作为AS的主要致病因素，易滞留肠道，影响肠道菌群的生存环境，致使肠道微生态失调。中医脾主运化与消化功能、免疫功能密切相关，薏苡仁、苍术等运脾化湿中药可显著改善肠道菌群[36]。阮小风[37]应用风痹方联合西药治疗湿热痹阻型AS患者，可有效降低活动期AS患者血清IL-23、IL-17水平。HUANG等[38]

对66份粪便DNA进行分组测序，结果发现，服用塞来昔布的患者3种条件致病菌丰度均增加，而补肾强督治偻汤不增加机会致病菌的丰度，表明中药组在一定程度上可能对肠道微生物群有利。总的来说，尽管以调节肠道菌群为靶点治疗AS的中医药研究应用不多，但脾虚、湿邪在AS发病中与肠道菌群关系密切，提示调节肠道菌群的经方及针灸等中医药治疗应用于AS是一种潜在的治疗手段。

3 小结与展望

AS是遗传和环境因素共同作用的结果，通过研究我们认识到肠道菌群失调与AS密切相关，以肠道菌群为靶向的调理或治疗如饮食调节、抗生素、微生态制剂、生物制剂、FMT及中医药治疗等，这些治疗手段在基础和临床研究中展现了一定的作用。目前，AS治疗首选的非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶等最多的不良反应是消化系统症状，缓解AS症状，控制病情进展很重要;但在这个过程中如果能够重视肠道菌群在AS发病中的重要作用，基于肠道菌群治疗AS，能在控制病情的同时对AS的发病因素进行控制，做到防治结合。以肠道菌群为靶点调理治疗AS的策略值得探索，但是饮食调节、微生态制剂不同实验结果不尽相同，其有效性仍需要进一步研究;相对来说生物制剂和中医药在调节肠道菌群方面的临床效果更稳定。如果保守治疗失败的话，FMT可能值得一试，与其相关的动物研究和临床试验有待进行。

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收稿日期：2020-03-03;修回日期：2020-05-27