基于数据库奥沙利铂不良反应/事件回顾性分析*

钟巧妮，李敏，上官小芳，赵丽，程似锦，张程亮

[1.武汉大学中南医院，武汉 430071；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；3.华中科技大学同济医学院药学院，武汉 430030；4.湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心，武汉 430071；5.长江职业学院医药护理学院，武汉 430064]

奥沙利铂(oxaliplatin ，OXA)是继顺铂、卡铂后的第3代铂类抗肿瘤药，因其毒性低抗瘤谱广，常与其他抗肿瘤药如氟尿嘧啶或伊立替康联合用于结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤的治疗[1]。近年来，随着该药在临床的广泛应用，其不良反应报道也逐渐增多，严重的不良反应甚至危及生命，给临床使用该药物带来一定挑战[2]。然而，目前国内外对于奥沙利铂安全性多为个案报道或短期且患者数量有限的回顾分析[3-4]，也有在临床研究中评价疗效的同时关注其安全性[5]，但是基于数据库的大量奥沙利铂发生药品不良反应/事件(ADR/ADE)的研究报道少见。笔者通过收集湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心2012—2018年间奥沙利铂所致ADR/ADE数据进行分析，进一步探讨其ADR/ADE发生的规律和特点，为临床安全使用奥沙利铂提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 数据收集自湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心2012年1月—2018年12月期间有关奥沙利铂所致ADR/ADE的报告，剔除数据重复、录入错误或者患者ADR/ADE相关重要信息不全而无法进行分析的报告，共得到1627份报告。

1.2统计学方法 采用归类统计法对数据中患者性别、年龄、给药途径、用药原因、ADR/ADE发生时间、ADR/ADE累及系统-器官及所涉及的临床症状和不良反应类型的转归情况进行分析。

2 结果

2.1不同年份 奥沙利铂所致ADR/ADE报告情况，结果见图1。2012—2018年，奥沙利铂所致ADR/ADE报告数量呈上升趋势，2018年报告的数量几乎是2012年的4倍。

图1 不同年份奥沙利铂所致ADR/ADE报告情况

Fig.1 Reports of OXA-induced ADR/ADE in different years

2.2患者年龄与性别分布 1 627例奥沙利铂所致ADR/ADE中，女701例(43.09%)，男926例(56.91%)。年龄12～101岁。发生不良反应患者主要集中在41～80岁中老年人群(93.11%)，见表1。

2.3不同临床诊断患者用药情况 奥沙利铂所致ADR/ADE患者以肠癌(61.22%)、胃癌(23.54%)为主，少量肝癌、宫颈癌和肺癌患者亦有不良反应发生，见表2。

表1 奥沙利铂所致ADR/ADE患者年龄与性别分布

Tab.1 Distribution of gender and age of the patients with OXA-induced ADR/ADE

例

表2 奥沙利铂所致ADR/ADE患者的临床诊断

Tab.2 Clinical diagnosis of the patients with OXA-induced ADR/ADE

疾病类型例数构成比/%肠癌99661.22胃癌38323.54肝癌784.79宫颈癌321.97肺癌271.66食管癌181.11胰腺癌150.92不详784.79合计 1 627100.00

2.4奥沙利铂所致ADR/ADE给药途径分析 本文涉及的1627例，给药途径主要分为5种，包括静脉滴注、静脉注射、泵内注射、肝动脉灌注、腹膜腔内给药，其中以静脉滴注为主。见表3。

表3 不同给药途径奥沙利铂所致ADR/ADE情况

Tab.3 Administration route of OXA-induced ADR/ADE

给药途径例数构成比/%静脉滴注1 06465.40静脉注射603.69泵内注射80.49肝动脉灌注90.55腹膜腔内给药30.18不详48329.69合计1 627100.00

2.5ADR/ADE发生时间分布 1627例奥沙利铂所致ADR/ADE报告中，297例ADR/ADE发生时间描述不明确，有明确记录ADR/ADE发生时间的有1330例，结果见表4。

2.6ADR/ADE累计系统-器官及临床表现 参考《WHO药品不良反应术语集》的分类标准[6]，将报告中1 627例ADR/ADE进行分类并计算构成比，结果见表5。因奥沙利铂所致ADR/ADE可累及多种器官系统，故而系统器官损伤总量和临床表现总数大于1 672总报告数。奥沙利铂所致ADR/ADE所累及的系统-器官包括胃肠系统损伤(53.74%)、血液系统损伤(17.78%)、中枢和外周神经系统损伤(12.13%)等。主要临床表现有恶心、呕吐、腹泻、运动障碍、白细胞减少、贫血、变态反应等，严重的可引起呼吸抑制、过敏性休克、死亡。

表4 奥沙利铂所致ADR/ADE发生时间分布情况

Tab.4 Distribution of occurrence time ofOXA-induced ADR/ADE

发生时间例数构成比/%0～5 min261.60>5～30 min855.22>30～60 min17710.88>1～24 h39824.46>1～7 d50631.10>7 d1388.48不详29718.25合计1 627100.00

2.7奥沙利铂所致严重ADR/ADE情况 严重ADR/ADE报告共225例，统计结果见表6。主要有严重的骨髓抑制、严重消化器官损伤、过敏性休克、呼吸困难等。对于严重ADR/ADE经及时给予相应的干预治疗后，27例痊愈，165例好转，有1例患者死亡。

2.8ADR/ADE分级及转归情况 根据国家药品不良反应监测中心的评估标准[7]，将1 627例ADR/ADE报告进行分级。其中一般ADR/ADE有1 402例(86.17%)，严重ADR/ADE有225例(13.83%)。通过查阅相关文献及药品说明书，确定新的严重ADR/ADE有21例(1.29%)，包括胸闷、抽搐、肝硬化、静脉曲张、门静脉高压、咽喉麻木、小细胞低色素性贫血、失眠、低钾血症。ADR/ADE转归情况：1 499例不良反应在及时采取相应治疗措施后痊愈或好转，36例患者在给予治疗后未好转，3例患者出现后遗症。1例患者在使用后先是出现恶心、呕吐、白细胞和血小板数值下降的症状，随后不良反应加重，最终死亡。其余88例患者情况不详。见表7。

3 讨论

奥沙利铂作为第3代铂类抗肿瘤药，相对卡铂、顺铂具有较好的疗效，目前广泛应用于结、直肠癌和胃癌、非小细胞肺癌等癌症的治疗。尽管其对肿瘤作用效果显著，但临床治疗过程中也伴随着各种不良反应的出现。

本研究数据表明，ADR/ADE患者中男女比例为1.32：1。需要注意的是，中老年患者可能更易发生严重ADR/ADE，如表6中所示，年龄多集中于41～80岁中老年人群，比例高达89.78%。一方面，可能由于奥沙利铂适用肿瘤人群的发病本身集中于中老年[8]，另一方面因为中老年人肝肾功能相对降低导致药物代谢缓慢，易在体内堆积等系列病理生理特点也可导致奥沙利铂相关ADR/ADE多发[9]。提示医护人员在临床工作中应密切监测高龄患者使用奥沙利铂的临床反应，做好相应处理措施，最大程度保证患者安全用药。

表5 奥沙利铂所致ADR/ADE累及系统-器官及临床表现

表6 奥沙利铂所致严重ADR/ADE情况

表7 奥沙利铂所致ADR/ADE类型与转归情况

奥沙利铂临床使用多为静脉给药，但在临床实际使用中，还存在泵内注射、肝动脉灌注、腹膜腔内给药等多种给药方式，虽然从本文结果中可知静脉给药ADR/ADE较为多见，但因其他给药方式在临床实际中的占比未知，仍然无法忽视相关给药方式带来的风险。尤其在不同给药方式中，滴注速度不同也可能引发奥沙利铂的潜在伤害。例如，研究表明长时间低浓度持续的静脉滴注奥沙利铂可减少患者不良反应的发生，尤其是变态反应的发生[10]。结合本研究和上述相关文献报道，提示应关注奥沙利铂非静脉给药方式的安全性，尤其应开展大样本人群的真实世界观察，以便获取更加准确的证据。

本文发现奥沙利铂所致ADR/ADE可发生在用药过程各个时段，但构成比有明显差异。其中506例发生在用药1～7 d，说明相当一部分患者在用药结束后一段时间甚至出院后才可能产生ADR/ADE。文献亦报道，奥沙利铂所引起的慢性神经毒性潜伏期较长，可在用药7 d后出现[8-11]。因此提示临床使用该药后需要针对患者做好用药宣教和出院后随访，以保证及时发现一些可能的迟发型不良反应。

本研究结果还发现奥沙利铂所致ADR/ADE中，尤以胃肠道毒性、神经系统、血液系统毒性以及变态反应为主，基本与国内外研究报道一致[12-13]。值得注意的是，近年来由于变态反应等严重不良反应的多发，给临床上使用奥沙利铂带来了一定挑战。KIM等[14]研究奥沙利铂变态反应临床特征，发现以过敏性休克最为突出。本研究中发现相应报告中患者过敏性休克常出现较为迅速，病情严重，可危及患者生命，需要引起高度重视。目前奥沙利铂变态反应的确切机制尚不清楚，但研究发现既往食物药物过敏史的患者较无过敏史的患者更容易发生变态反应[15]，本研究统计ADR/ADE报告中亦存在既往食物、其他药物过敏史患者出现奥沙利铂过敏的病例。亦有文献报道患者既往出现轻微变态反应，而后续化疗再次使用奥沙利铂出现过敏性休克的案例[16-17]。因此，提示医护工作者在患者用药前要询问患者既往食物、药物过敏史，同时在奥沙利铂化疗过程中密切监测患者可能出现的，即使是轻度的症状，以避免后续严重不良事件发生。根据目前临床研究发现，轻度的变态反应不影响药物使用，可采取低浓度持续静脉滴注的措施继续治疗[18]；但对于发生轻中度过敏的患者，再次使用时给予糖皮质激素、抗组胺药物等预处理后可以顺利完成后续化疗；对于严重变态反应患者，且奥沙利铂治疗证实对其有效时，通过脱敏治疗可使患者能够继续从中获益[19]。

奥沙利铂所致程度较轻的ADR/ADE可在用药结束后自行缓解。对于较为严重的胃肠道反应可在化疗前给予预防性药物，如地塞米松、异丙嗪、格拉司琼等，可有效减轻不良反应[20]。神经系统不良反应为奥沙利铂在铂类药物中一个独具特征的不良反应，其主要表现为急性神经毒性和慢性神经毒性[21-22]。奥沙利铂的血液系统损伤，如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等症状，应及时采取相应措施。研究表明若出现严重中性粒细胞、血小板减少需停用奥沙利铂至症状改善，并调整相应剂量[13-16，18-19]。

本研究时间跨度较长，数据量较大，可为临床工作人员使用奥沙利铂治疗提供一定的参考。然而也存在一定的局限性：本研究为回顾性研究，研究数据来自湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心，上报数据不包含奥沙利铂使用人群的总数，因此不能得出ADR/ADE的人群发生率，未能从整体上分析ADR/ADE的发生情况；由于部分病例缺失ADR/ADE发生的具体时间，本研究中ADR/ADE发生时间可能与真实情况稍有差距；还有部分患者治疗后转归情况不详，不能完全真实反映奥沙利铂不良反应预后结果。因此亦建议医务人员在发现和上报奥沙利铂等药物的ADR/ADE时，需对患者情况进行详细记录和跟踪上报，以利于完整反映该药ADR/ADE的发生特点，更好地为临床治疗决策者提供依据。