173例胰腺神经内分泌肿瘤的临床特征及预后分析

袁 冰，谭海东，祁志荣，李远良，张 盼，苏雯婷，杨志英，罗 杰，谭煌英★

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 普通外科；3.中西医结合肿瘤内科；4.病理科，北京 100029）

神经内分泌肿瘤是起源于一组肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，全身各处皆可发生。其中胰腺神经内分泌肿瘤 （pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）作为一种少见的肿瘤，该病年发病率逐年上升[1]。 在我国，最常见的原发部位为胰腺、直肠、胃[2]。 目前对pNEN 的临床特点、病理分布等有较多的研究， 但我国尚缺乏大规模临床病例报告。 本研究收集我院173 例资料完整的pNEN 患者资料， 重点分析该病的临床特点及预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料

对中日友好医院2012年1月～2019年6月间收治的173 例pNEN 患者的临床资料进行回顾性分析，探索影响预后的危险因素。临床数据主要来源于中日友好医院中西医结合肿瘤内科谭煌英教授门诊及住院患者， 另有来自中日友好医院神经内分泌肿瘤多学科团队协作（MDT）的肝胆外科住院患者。

1.2 研究方法

pNEN 病理诊断参照2017年新版WHO 消化系统肿瘤分类标准与2013 版中国专家共识[3，4]。临床分期参照AJCC 第8 版[5]。

1.3 随访情况

全组患者采用电话方式进行随访， 随访截止时间2019年6月30日，随访率95%。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0 软件进行统计学分析。 应用Kaplan-Meier 法进行单因素分析， 应用Cox 回归比例风险模型进行多因素分析， 运用列联表卡方检验进行组间比较。

2 结果

2.1 临床特征

本组患者男92 例、女81 例。其中无功能性占87.9%（152/173），男87 例、女65 例；年龄16～81岁，平均50 岁。 功能性pNEN 占12.1%（21/173），男5 例、女16 例；年龄18～78 岁，平均46 岁。无功能性pNEN 患者主要临床表现为胃肠道不适，如腹痛、腹泻、胃痛等。 功能性pNEN 包含胰岛素瘤12 例，主要表现低血糖、头晕、乏力、出汗等症状；胃泌素瘤7 例，表现胃溃疡、反酸等症状；胰高血糖素1 例，表现血糖升高等症状。 病理分级、分期情况见表1。

本组多发性内分泌腺瘤病1 型（MEN1）相关的pNEN 共5 例，其中胃泌素瘤3 例、胰岛素瘤1例、 无功能性1 例。 分化差的胰腺神经内分泌癌（pNEC）6 例，均为无功能性pNEN 患者；分化好的胰腺神经内分泌瘤共167 例， 其中无功能性146 例、功能性21 例。

pNEN 的发病部位：胰头56 例（32.4%）、胰尾77 例（44.5%），胰体10 例（5.8%），胰体尾30 例（17.3%）。 可以看出其好发于胰头及胰尾。

2.2 手术方法

本组患者手术114 例，63 例进行根治性手术（切除原发灶17 例、 保留脾脏的胰体尾肿物切除5 例、胰体尾联合脾切除24 例、胰头联合十二指肠切除17 例）；45 例因发现时已属晚期， 主要包括开腹探查或部分肿物切除术；3 例经内科治疗有效后进行减瘤手术；3 例为手术方式不详。

表1 pNEN 患者分级、分期状态及随访情况

表2 173 例pNEN 患者病理分级与临床特征的关系

2.3 患者病理分级与临床特征的关系

表2 示，＞60 岁的患者分级显著偏高 （P＜0.05）；分期越高分级显著上升（P＜0.01）；分级越低选择手术治疗显著增加（P＜0.05）。

2.4 随访及预后

本组患者生存时间为1～191个月， 中位生存时间35个月。 3年及5年生存率分别为86.8%和77.8%。 死亡33 例（功能性6 例，无功能性27 例）（见表1）。

对预后进行单因素分析结果表明， 分级、分期、年龄及手术与否可影响患者预后（P＜0.05，P＜0.01）。性别、肿瘤部位、功能状态则与预后无关。＞60 岁患者预后较＜60 岁患者差； 选择手术患者相对未手术者预后好；肿瘤分级或分期越高，预后越差； 病理分级NET G3 患者的生存率明显高于NEC G3 患者。

应用Cox 回归比例风险模型进行预后相关的多因素分析，将年龄、分级、分期（临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期与Ⅳ期相比较） 以及手术与否纳入模型。 结果表明，肿瘤临床分期（P＜0.05,HR：4.604）及手术与否（P＜0.05，HR：3.045） 是影响患者预后的独立危险因素。

3 讨论

pNEN 根据是否导致临床症状分为功能性和无功能性[6]，其每年发病率为1/10 万，占胰腺肿瘤的1%～3%[7]。 功能性pNEN 因其分泌的激素可引起相应的临床表现，发现时一般为早期；而无功能性pNEN，大多数患者无明显临床表现，一般为体检时发现，发现时相对为晚期，其中肝脏是其好发的转移部位， 且原发肿瘤的大小是肝转移的独立预测因子[8]。

本组功能性pNEN 中胃泌素瘤（7 例）、胰岛素瘤（13 例）、胰高血糖素瘤（1 例），可见胰岛素瘤最为常见，与相关文献报道相同[9]，临床表现为肿瘤细胞过度分泌胰岛素所致的低血糖症状， 故可以早期发现。 本组152 例无功能性pNEN，大多数为体检时发现，临床表现一般为胃肠道症状，如腹痛、腹泻、胃痛等，超声、核磁共振成像等辅助检查对早期发现病灶尤为重要。

pNEN 大多数为散发型，少数为MEN1 相关。本组173 例中，MEN1 相关5 例，其中胃泌素瘤3例、胰岛素瘤1 例、无功能性1 例，现均存活。手术治疗的4 例术后均行内科治疗。 因MEN1 相关的pNEN 患者病灶部位多、受累范围大，手术很难根治，因此是否积极手术需谨慎。

对于功能性pNEN 的治疗，手术是首选。对无功能性pNEN 是否行手术需要考虑肿瘤大小、部位及转移等情况，尤其对直径＜2cm 的pNEN 患者更需慎重。 研究表明，直径＜2cm 无功能性pNEN，其生物学行为大多数为良性，主张保守治疗[11，12]。

通过分析本文173 例pNEN 可以得出， 影响其预后的因素包括年龄、分级、分期及手术与否，其中影响预后的独立危险因素为肿瘤的临床分期与手术与否。 对pNEN 患者是否行手术治疗需要结合临床做出综合评估， 尤其是肿瘤直径＜2cm、MEN1 相关性pNEN 是否积极手术， 仍需大样本临床研究得出结论。