急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后输注不同剂量比伐卢定的疗效与安全性

李 君 张 敬 罗长军 唐三华

(广西柳州市柳铁中心医院心血管内科，柳州市 545007 ，电子邮箱：zhugeng04091@163.com)

由于现代社会生活习惯的改变，高盐高脂饮食增多，运动量减少，冠心病的患病率逐年上升，而社会老龄化的加剧，更进一步提高了冠心病的患病率[1]。目前，经皮冠状动脉介入术 (percutaneous coronary intervention,PCI)是解除冠脉狭窄、重建血管及恢复血流的主要方式，具有良好的治疗效果[2]。由于PCI实施有严格的时间控制和指征，因此PCI术前及术后均需应用抗凝药物以改善病情，这对于成功实施PCI手术、血管再通有重要价值。比伐卢定是水蛭素的衍生物，具有抑制凝血酶活性的作用[3]，目前有很多关于PCI术中使用比伐卢定的研究报道，但关于术后使用不同剂量比伐卢定进行抗凝治疗的报道较少。本研究主要比较PCI术后输注不同剂量比伐卢定的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年6月至2018年6月间于我院就诊的急性心肌梗死患者。纳入标准：(1)临床表现、实验室指标、影像等综合诊断符合ST段抬高型心肌梗死诊断标准[4]；(2)患者为急性发作期，发作时间<12 h；(3)急诊行PCI治疗；(4)发病年龄18～75岁；(5)治疗依从性佳。排除标准：(1)入组前3周内存在创伤、手术及内脏出血史；(2)存在严重感染；(3)存在严重的肝、肾功能损害；(4)存在主动脉夹层、颅脑动静脉畸形、消化道溃疡等疾病；(5)对本试验涉及的药物过敏。共纳入患者81例，采用随机数表法分为全剂量组、低剂量组和对照组，每组27例，3组患者基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究方案经我院伦理学委员会审核，并与患者本人或家属签订知情同意书。

表1 3组患者基线资料对比[n(%)]

1.2 PCI围手术期处理方法 (1)术前：3组患者入院后均给予硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲医药有限公司，批号：14202003034；规格为75 mg×7片)300 mg联合阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，批号：14202005047；规格为100 mg×30片)300 mg口服。(2)术中：3组患者均给予比伐卢定(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20140057，规格为0.25 g)静脉推注，剂量为0.75 mg/kg，随后按照1.75 mg/(kg·h)剂量静脉滴注，直至完成PCI。(3)术后：3组患者均给予硫酸氢氯吡格雷片(75 mg/次)联合阿司匹林肠溶片(100 mg/次)口服，1次/d，疗程12个月。若出现严重出血，视病情严重程度给予血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂或鱼精蛋白抗凝治疗。此外，对照组给予皮下注射低分子肝素钙(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格为0.5 mL:5000AXa单位)0.4 mL/次，间隔12 h 注射1次，疗程24 h；全剂量组给予比伐卢定静脉滴注，按照1.75 mg/(kg·h)全剂量给药4 h，然后以0.25 mg/(kg·h)给药20 h；低剂量组给予比伐卢定静脉滴注，按照0.25 mg/(kg·h)低剂量给药，疗程24 h。

1.3 观察指标与检测方法

1.3.1 心功能检测：PCI前及PCI后30 d，采用飞利浦EPIQ-5彩色多普勒超声诊断系统进行心脏彩超检查，记录左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、E峰与A峰比值(ratio of peak E-wave velocity to peak A-wave velocity,E/A)两项指标。

1.3.2 凝血功能检测：PCI前及PCI后24 h，抽取患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min后取上层血清，使用H800全自动凝血分析仪(上海三崴医疗设备有限公司)及配套的检测试剂，检测凝血酶原时间(prothrombin time,PT)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平。

1.3.3 出血事件发生情况：记录患者住院期间PCI后出血发生情况，出血事件包括颅内出血、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血以及PCI术后创口出血等；以出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC) 3级及以上出血[5]定义为大出血。

1.4 随访 通过微信、电话、门诊复查等方式进行随访，随访至治疗后6个月，主要事件为主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)，包括心肌梗死、中风、大出血[5]、靶血管血运重建和确定的支架血栓形成，次要事件为全因死亡。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，单时间点多组间比较采用方差分析，不同时点组间两两比较采用配对t检验；计数资料以例(百分率)表示，比较采用χ2检验；应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，无MACCE生存率的比较采用log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者 PCI前后心功能情况 PCI前，3组的LVEF和E/A值差异均无统计学意义(均P>0.05)。PCI后30 d，3组患者上述指标高于术前，且对照组、低剂量组、全剂量组上述指标依次升高(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者 PCI前后心功能情况(x±s)

2.2 3组患者PCI前后凝血情况比较 PCI前，3组患者PT、APTT和FIB差异均无统计学意义(均P>0.05)。PCI后24 h，3组患者PT和APTT较术前延长，而FIB水平低于术前，对照组、低剂量组、全剂量组PT和APTT均依次延长，而FIB依次降低(均P<0.05)。见表3。

表3 3组患者PCI前后凝血情况的对比(x±s)

组别FIB(g/L)PCI前PCI 24 h后t值P值全剂量组4.23±1.382.23±0.78*#6.556<0.001低剂量组4.15±1.472.84±0.94#5.136<0.001对照组4.12±1.393.36±1.062.2590.028 F值0.04412.347P值0.957<0.001

2.3 3组患者术后出血情况的对比 住院期间，3组患者未出现大出血，且PCI后出血总发生率差异无统计学意义(P=0.400)，见表4。

表4 3组患者PCI术后出血情况的对比[n(%)]

2.4 3组患者PCI术后无MACCE生存率对比 治疗后6个月，全剂量组、低剂量组和对照组无MACCE生存率分别为92.59% 、70.37%、 66.67%，全剂量组无MACCE生存率高于低剂量组、对照组(χ2=4.418，P=0.036；χ2=5.594，P=0.019)，低剂量组和对照组无MACCE生存率差异无统计学意义(χ2=0.086，P=0.770)，见图1。3组均无死亡病例。

时间(个月)

3 讨 论

PCI作为急性心肌梗死的主要治疗方式，在临床上取得了良好的治疗效果，但术后仍然会出现不同程度的血管再狭窄和心肌缺血等不良事件[6]，因此术后进行抗凝治疗以提高PCI的安全性和有效性，是目前急性心肌梗死治疗中必须直视的问题。比伐卢定是一种新型凝血酶抑制剂，其可与凝血酶直接、特异、可逆性结合，有效抑制术后血栓的形成，已在PCI的治疗中得到了较为广泛的应用[7]。而对于PCI术后不同剂量的比伐卢定用于常规抗凝治疗的临床疗效及其安全性，临床关注度较少。

目前，临床医生对于PCI术后预防血栓形成均有足够的警惕性，会常规应用抗凝药物及双抗治疗，但由此带来的出血风险也大大增加，需实时监测患者的凝血功能[8]。本研究结果显示，PCI后24 h，3组患者PT和APTT较术前延长，而FIB水平低于术前，对照组、低剂量组、全剂量组的PT和APTT均依次延长，而FIB依次降低(均P<0.05)。这提示PCI后3组患者凝血功能均较术前下降，其中全剂量组凝血功能下降最为明显。比伐卢定为一种直接凝血酶抑制剂，可以快速特异结合凝血酶催化位点[9]，达到直接抗血栓生成的作用，且有研究表明，比伐卢定可以降低血小板和单核细胞的活化功能，从而抑制血栓的形成[10]。与肝素相比，比伐卢定的抗凝效果不会受到激活的血小板的干扰，而肝素会由于活化血小板释放的血小板因子Ⅳ而降低抗凝效果，也易被血液中某些物质干扰中和[11]，因此比伐卢定抗凝效果更佳。而与低剂量组相比，由于全剂量组血药浓度更高，因而获得更好的抗凝功效。但是，抗凝治疗导致的出血并发症是PCI术后需要关注的一个问题。本研究中，对照组、低剂量组、全剂量组术后出血总发生率分别为18.52%、11.11%和7.41%，未出现大出血。虽然比伐卢定有更好的抗凝效果，但其半衰期短，代谢更快，且其不干扰血小板的数目，不会导致血小板数目下降[12-13]。BRIGHT试验中，将2 194例进行急诊PCI的急性心肌梗死患者随机分为肝素组和比伐卢定组，结果提示比伐卢定组30 d出血事件发生率显著下降[14]，与本研究结果相似。

随访结果显示，全剂量组患者的术后6个月无MACCE生存率高于低剂量组和对照组(P<0.05)，而低剂量组和对照组间无MACCE生存率差异并无统计学意义(P>0.05)，这表明PCI术后全剂量使用比伐卢定可改善患者预后。UROMAX试验中，将2 198例ST段抬高型心肌梗死患者随机分为比伐卢定组(给予低剂量静滴)和肝素组，发现比伐卢定组支架血栓形成风险高于肝素组，提示术后30 d内易形成急性支架内血栓，低剂量使用比伐卢定不能有效地降低支架内血栓形成的风险[15]。

PCI术后心功能的恢复与靶血管持续再通密切相关。PCI过程中，导丝及支架会对血管内皮细胞造成损伤，引起局部血小板活化并聚集，导致术后血栓形成及血管闭塞，影响心肌功能的恢复[16-17]。本研究结果显示，3组患者术后LVEF和E/A值均升高(均P<0.05)，其中全剂量组心功能恢复最佳。这可能是因为全剂量组抗凝血功能最佳，可以减少靶血管缺血性事件的发生，使心肌得到足够的血氧供应，因此可更好地促进患者心功能恢复。

综上所述，PCI术后使用比伐卢定可以显著地改善患者心功能及血凝状态，且全剂量使用比伐卢定不会增加出血风险，并可以有效地改善患者预后，临床疗效显著。但比伐卢定的作用仍有待大规模、多中心、长期随访的临床试验进一步验证。