多标志物联合检测肺癌及其对肺癌病理类型预测的价值分析

曾汉华 温 雅

广东省梅州市人民医院呼吸与危重症医学科，广东梅州 514000

肺癌（lung cancer， LC）是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，早期诊断和治疗是提高患者预后的关键[2]。血清肿瘤标志物（tumor markers， TM）具有快速、廉价、简便等优势，广泛应用于肿瘤的早期诊断、疗效评价、复发监测及预后评估等方面[3]。由于肺癌有多种病理分型，不同类型肺癌具有不同的基因表达特点，其血清TM 也不尽相同或无明显规律[4]。目前临床多采取单个或多个TM 指标cut-off 值进行诊断[5]，笔者认为多个TM 间的规律仍未完全挖掘。本研究拟采用判别分析方法建立Fisher 判别函数来诊断肺癌并预测其病理类型，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年1 月～2018 年12 月在我院首诊的肺癌患者的临床资料。纳入标准：（1）未接受过手术、放射及化疗等肿瘤治疗；（2）经术后病理或穿刺活检诊断为肺癌；（3）临床和实验室资料齐全，接受治疗前进行了肺癌TM 检测。排除标准：病理类型为神经内分泌肿瘤、腺鳞癌、淋巴瘤等少见类型或远处转移瘤。共245 例入选，其中男175 例，女70 例，年龄21 ～83 岁，平均（61.7±9.9）岁；鳞癌（squamous cancer， SC）79 例，腺 癌（adenocarcinoma， AC）127 例，小 细 胞 肺 癌（small cell lung cancer，SCLC）39 例。选取100 例同期我院有TM 检查数据并经病理诊断为肺部良性疾病的患者作为对照组，其中男69 例，女31 例，年龄48～78岁，平均（58.8±8.3）岁。各组性别和年龄比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

所有患者均采集清晨空腹促凝血液标本5mL，室温静置15min 后3000r/min 离心10min，分离血清，应用全自动免疫化学发光分析仪（德国罗氏，型号：C6000，批号：00270343）及其配套试剂检测血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）、细胞角质素片断抗原（cytokeratin fragment antiogen 21-1， CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇酶（neuron specific enolase， NSE）和鳞状上皮细胞癌抗原（squamous carcinoma antigen， SCC）。本院实验室质量控制达标，所有检验结果均在控数据可查。各指标的正常参考值为：CEA ＜5.0ng/mL，CYFRA21-1 ＜2.08ng/mL，NSE ＜16.3ng/mL，SCC ＜1.5ng/mL。

1.3 诊断步骤

采取（F1）“判别良恶性”→（F2）“区分SCLC”→（F3）“区分SC/AC”三步的方法进行分析，见图1。

图1 技术路线

1.4 观察指标

比较各类型肺癌单项TM 血清学水平及阳性率。同时，判定TM 一般诊断方式诊断效率。此外，分析判别分析法诊断肺癌和预测病理类型。

1.5 统计学处理

应用SPSS22.0 进行统计学分析。符合正态分布的计量数据以（）表示并采用独立样本t 检验进行比较，不符合正态分布采用中位数[min ～max] 表示并用Wilcoxon 秩和检验进行比较。计数资料间比较采用χ2检验。肺癌诊断及病理类型预测采用判别分析法（分析→分类→判别）建立Fisher 判别函数。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各类型肺癌单项TM比较

三个肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE 和SC组SCC 血清学水平和阳性率均显著高于对照组（P ＜0.05），而AC 组和SCLC 组SCC 血清学水平和阳性率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1 ～ 2。

表1 各类型肺癌单项TM血清学水平比较[n（%）]

表2 各类型肺癌单项TM阳性率比较[n（%）]

2.2 一般方式诊断肺癌

四种TM 联合诊断肺癌的敏感度为94.09%、特异度为79.63%、诊断正确率为89.57%。见表3。

表3 TM一般诊断方式诊断效率[n（%）]

2.3 判别分析法诊断肺癌和预测病理类型

分 别 以X1、X2、X3和X4表 示 自 变 量CEA、CYFRA21-1、NSE 和SCC。

2.3.1 诊断肺癌 Fisher 分类函数结果为F肺癌= -1.427+0.004X1+0.026X2+0.026X3+ 0.182X4和F良性=-0.763-0.001X2+0.009X3+0.090X4。F肺癌-F良性得下式：

F1=-0.664+0.004X1+0.027X2+0.017X3+ 0.092X4（F1 ＞0 为肺癌，F1 ＜0 为良性）。

诊断肺癌的敏感度为96.49%、特异度为78.63%、诊断正确率为90.43%。见表4。

表4 TM判别分析法诊断肺癌[n（%）]

2.3.2 预测SCLC 和NSCLC Fisher 分类函数结果为FNSCLC=-1.165+0.003X1+ 0.021X2+0.015X3+0.141X4和FSCLC=-2.687+0.001X1-0.011X2+0.059X3+0.066X4。FNSCLCFSCLC得下式：

F2=1.522+0.002X1+0.032X2-0.044X3+0.075X4（F2＞0 为NSCLC，F2 ＜0 为SCLC）。

预测正确率为89.80%。见表5。

表5 TM预测SCLC和NSCLC[n（%）]

2.3.3 预测SC 和AC Fisher 分类函数结果为FSC=-1.630+0.005X2+0.061X3+ 0.218X4和FAC=-1.675 +0.004X1+0.002X2+0.076X3+0.015X4。FSC-FAC得下式：

F3=0.045-0.004X1+0.003X2-0.015X3+0.203X4（F3 ＞0 为SC，F3 ＜0 为AC）。

预测正确率为74.76%。见表6。

表6 TM预测SC和AC[n（%）]

3 讨论

3.1 肿瘤标志物检测肺癌的价值

TM 在临床应用时间较长，除利用cut-off 值判断阴性和阳性，对于TM 的应用多源自临床医师的经验判断[6]。因此，从数据层面深入分析不同TM的相互联系，建立简便、客观的方法建立TM 与相关癌症的联系，有助于更好的利用TM[7]。CEA 是一种广谱TM，具有人胚胎抗原特性，广泛存在于由内胚层分化的癌细胞表面，是癌细胞的膜蛋白[8]。CYFRA21-1 是细胞角蛋白19 的可溶性片段[9]，临床上常用于良性肺部疾病和肺癌的鉴别，特异性较高，一般认为其对各型肺癌诊断灵敏度鳞癌＞腺癌＞小细胞癌[10]。NSE 是唯一存在于神经元、神经内分泌细胞或相关肿瘤中的一种酸性蛋白酶[11]，70%的SCLC 患者升高，且显著高于NSCLC[12]，与本研究结果一致。SCC 是广泛存在于子宫、肺、皮肤和头颈等鳞癌细胞的胞浆中，在非角化癌的细胞中含量尤为丰富[13]。

3.2 多标志物联合检测肺癌及其对肺癌病理类型预测的价值

本研究中四种TM 与肺癌病理类型的关系与既往报道类似[14]。三个肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE 和鳞癌组SCC 血清学水平和阳性率均显著高于对照组（P ＜0.05）。四种TM 联合诊断肺癌的敏感度94.09%、特异度79.63%、诊断正确率89.57%。F1=-0.664+0.004 X1+0.027 X2+0.017X3+ 0.092X4（F1 ＞0 为 肺 癌，F1 ＜0 为 良 性）、F2=1.522+0.002X1+0.032X2-0.044X3+0.075X4（F2＞0 为NSCLC，F2 ＜0 为SCLC）、F3=0.045-0.004X1+0.003X2-0.015X3+0.203X4（F3 ＞0 为 鳞癌，F3 ＜0 为腺癌）诊断准确率分别为90.43%、89.80%、74.76%，说明函数F1 对肺癌的诊断正确率高于一般阳性诊断方法，但差异无统计学意义。而函数F2 和F3 可以客观地预测肺癌的病理类型，明显优于以往的经验判断。并且，由于TM 的异常改变常早于影像学改变，TM 预测肺癌病理类型将有利于辅助早期诊断[15]。

综上所述，肿瘤标志物判别分析法进行肺癌诊断和病理类型预测有一定的临床应用价值。