76例化疗药物相关性肝损伤的病例特点及用药分析

侯 坤 李彩霞 王 飞

内蒙古自治区肿瘤医院药学部，内蒙古呼和浩特 010020

近年来，我国的恶性肿瘤发病率呈逐年上升的趋势[1]。手术、化疗、放疗、免疫治疗等不同治疗手段的应用明显提高了恶性肿瘤患者的生存率，改善了患者的预后。其中化疗在现阶段仍然是肿瘤治疗的基石，化疗药物可以通过多种途径有效地抑制、杀灭肿瘤细胞，但同时对正常细胞、器官也产生了毒副作用，其中肝脏就是化疗药物毒副作用的主要靶器官。因化疗引发肝损伤的患者往往会延长住院治疗时间、推迟化疗时机、增加治疗费用。因此如何有效防治化疗相关性肝损伤的发生，也成为临床医生与药师的重要工作内容之一。通过对我院近4 年的化疗药物相关性肝损伤病例资料的回顾性分析，发掘化疗药物与肝损伤发生之间的内在规律，可以为临床药师协助医生制定更有针对性的药物治疗方案、有效减少化疗相关性肝损伤的发生几率、降低肝损伤发生的严重程度提供重要参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

参考《肿瘤药物相关性防治专家共识（2014版）》的化疗药物性肝损伤的诊断标准、评价准则制定纳入与排除标准[2]。

纳入标准：化疗前无肝脏基础疾病，实验室检查指标正常，化疗后出现临床症状、血生化指标异常或肝损伤病理征象，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害再次出现或更加迅速和严重。

排除标准：原发性或转移性肝癌患者；肿瘤合并病毒性肝炎、其他因素引起的感染、自身免疫性肝炎、急性胆道梗阻、代谢性疾病、肝脏血管性病变等疾病；非化疗药物或非药物治疗引起的肝损害等。

肝损伤与化疗药物的关联性评价：参照RUCAM 量表对可疑化疗药物与肝损伤的发生进行关联性评价[3]。

1.2 研究对象

2015 年7 月1 日～2018 年12 月31 日在我院收治的符合上述纳入及排除标准的采用全身静脉化疗或口服药物治疗的全部患者。

1.3 肝损伤发生严重程度的判断标准

参照依据世界卫生组织（WHO）化疗药物急性及亚急性毒性反应分度标准判断药物性肝损伤的 严 重 程 度[4]，按ALT、AST、ALP、TBIL 水 平 分为0 度：ALT、AST、ALP 或TBIL 水 平≤1.25 倍正常值上限（ULN）；Ⅰ度：1.26 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤2.5 倍ULN；Ⅱ度：2.6 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤5.0 倍ULN；Ⅲ度：5.1 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤10.0 倍ULN；Ⅳ度：ALT、AST、ALP 或TBIL 水平＞10.0 倍ULN。

1.4 肝损伤的临床分型

参考药物性肝损伤诊治指南推荐将肝损伤的临床分型分为：（1）肝细胞损伤型：ALT ≥3ULN，且R ≥5；（2）胆 汁 淤 积 型：ALP ≥2ULN，且R ≤2；（3）混合型：ALT ≥3ULN，ALP ≥2ULN，且2 ＜R ＜5。若ALT 和ALP 达不到上述标准，则称为肝脏生化学检查异常[3]。

1.5 保肝药物疗效判定标准

显效：临床症状消失，肝功能指标（ALT、AST、ALP、TBIL）恢复正常；有效：临床症状消失（改善），肝功能（ALT、AST、ALP、TBIL）较前明显好转，下降幅度超过原值的50%以上；无效：未能达到上述标准[5]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 研究方法

采用回顾性分析方法，利用医院电子病历系统和合理用药信息支持系统检索全部符合纳入/排除标准的患者病历，记录患者性别、年龄、诊断、既往疾病、临床症状、用药史、实验室检查、辅助检查、治疗费用等信息；对引起化疗药物性肝损伤的化疗药物、发生肝损伤的时间和严重程度、使用保肝药物治疗的转归、治疗药物的经济性等内容，进行统计分析。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 发生化疗药物相关的肝损伤患者性别与年龄分布

76 例符合筛选标准的病例资料中，男40 例，女36 例。患者年龄分布见表1。

表1 发生化疗药物相关的肝损伤患者年龄分布（岁）

2.2 引起肝损伤的化疗药物

在76 例化疗药物相关的肝损伤病例中，61%的肝损伤发生在两种以上化疗药物联合使用的病例中，具体药物及化疗方案见表2。

2.3 肝损伤发生时间及严重程度

76 例化疗药物引起肝损伤患者中，化疗药物引起肝损伤发生在化疗后3d 者占0.53%（8/76），1 周者 占21.05%（16/76），2 周 者 占51.32%（39/76），＞2 周者占17.11%（13/76）。肝损伤的严重程度，0 级占56.57%（43/76），Ⅰ级占35.44%（28/76），Ⅱ级占6.58%（5/76）。

2.4 肝损伤的临床分型

76 例化疗药物引起肝损伤患者中，2 例表现为肝细胞损伤型，2 例表现为胆汁淤积型，1 例为混合型。其余71 例未达到上述定义标准，属于生化检查异常型。

2.5 保肝药物使用情况及治疗转归

76 例化疗性肝损伤病例中，71 例（93.42%）的患者化疗性肝损伤程度为≤Ⅰ级，临床医生给予一种保肝药物的方式进行治疗；对于Ⅱ级及以上程度的肝损伤，临床医生使用两种不同作用机制的保肝药物进行联合治疗，具体使用的药物及治疗疗效见表3。

表3 保肝药物治疗方案及治疗效果

表2 引起肝损伤的化疗药物及构成比

2.6 使用保肝药物后发生的不良反应

76 例化疗性肝损伤患者使用保肝药物后，只有2 例使用舒肝宁注射液的患者在输注该药后约10 ～30min 出现了发热、皮肤瘙痒的过敏反应，其他患者未见明显的不良反应发生。

2.7 4种保肝药物的经济性分析

为分析、探讨何种保肝药物具有良好的安全和经济的双重优势，对4 种用于治疗≤Ⅰ级程度的肝损伤保肝药物进行经济性的评价。四组治疗方案患者的一般资料见表4，经统计分析后无统计学差异。具体治疗方案及疗效见表5。

表4 四组治疗方案的患者一般资料

4 种治疗方案以总有效率比较，采用χ2检验，经计算4 种治疗方案的总有效率差异无统计学意义（χ2=6.958，P ＞0.05）。见表3。

2.7.1 最小成本分析 由于4 种治疗方案的治疗效果比较差异无统计学意义，因此采用最小成本分析法对4 种方案药物的经济性进行分析。若4种方案药物成本费用比较差异有统计学意义，进一步应用q 检验比较两组之间有无统计学意义，结果见表5。

总费用=药品费用+检查费+住院费，其中药品费用=单价×剂量×使用疗程。

表5 4种方案的人均成本比较

2.7.2 敏感度分析 假设药费降价10%、检查费增加5%、住院费增长10%，则总成本将发生相应的变化；同时考虑到预防效果的不确定性，将4 种方案的有效率在原有效率基础上均降低10%，以此进行敏感度分析，见表6。

调整后的成本= 药品费用（原药费×90%）+检查费（原检查费×105%）+住院费（原住院费×110%）。

调整后的效果=调整后的成本/调整后的有效率。

由表6 可知，调整药费、检查费、住院费及治疗效果后，4 个治疗方案的成本效果排名中，舒肝宁注射液是在达到相同治疗效果的情况下需要成本最多的药物。

表6 4种方案的敏感度分析结果

3 讨论

3.1 年龄与性别对肝损伤的影响

本研究中总结的肝损伤主要发生在40 ～60岁，这可能是因为随着年龄增长，患者对药物代谢和清除的能力下降所致；另一方面，由于此年龄段就诊、化疗的患者占比最大，也会增加肝损伤的发生几率。此外有文献研究认为相比于男性而言，女性发生药物性肝损伤的风险更高[6]，但本研究中化疗药物引起肝损伤的男女患者比例相近，并且有很多国外的回顾性研究也认为性别作为药物肝损伤易感性因素的意义并不确切[7]。因此结合个体差异等因素进行综合考虑后，临床药师认为对所有化疗后的患者都要密切监护肝脏功能的变化情况，同时可以结合具体情况对年龄＞40 岁或女性患者给予更多的关注。

3.2 化疗药物发生肝损伤的原因探讨

药物性肝损伤发病类型主要表现为剂量依赖性的肝毒性和特异质性肝脏药物反应。其中由于特异质性肝脏药物反应的发生与机体的特异质性有关（如细胞色素P450 的基因多态性等影响因素），诱发原因复杂，难以阐释清晰，因此本研究只对76例病例是否存在剂量依赖性肝毒性进行探讨。

剂量依赖性肝毒性方面，化疗药物的药动学特点、剂量、疗程，以及药物相互作用等因素都会引发剂量依赖性肝毒性的发生。临床药师对20 种可疑化疗药物的剂量、具体用法、疗程进行回顾分析，结果表明这些可疑化疗药物的剂量和疗程均符合相关指南的推荐。但是对化疗药物药代动力学分析结果发现有10 种药物主要经肝脏代谢，与血浆蛋白的结合力在50%～95%，由于白蛋白是血浆蛋白的主要成分，因此如果化疗时患者的白蛋白明显低于正常值，就会造成血浆蛋白结合力高的化疗药物进入体内后的游离药物浓度增高，进而引发剂量相关的不良反应。临床药师在对使用经肝脏代谢的化疗药物的58 例患者的白蛋白值进行统计后发现，其中有39例患者白蛋白值在21.5 ～31.6g/L，因此药师推测即使医生按照指南推荐的用量和疗程给予化疗药物，但由于患者的白蛋白水平偏低，会导致其体内的化疗药药量蓄积，进而引发了肝损伤。此外患者在化疗过程中因病情需要会使用到的抗感染、抗凝、止痛、降压降脂药物可能会影响到化疗药物的代谢，化疗方案中药物之间的使用顺序不当也可以引发剂量相关的不良反应发生，经回顾分析，本研究中76 例患者在化疗过程中未发现会明确降低化疗药物体内清除率的可疑合并用药；但在分析化疗方案中药物之间的给药顺序方面发现确有2 例病例中患者在使用多柔比星联合环磷酰胺和紫杉醇的方案化疗时药物给药顺序存在问题，护士先在化疗当天先输注了紫杉醇，这样造成了后续使用多柔比星的清除下降，进而可能引发了多柔比星剂量相关的不良反应。

3.3 保肝药物使用的合理性及治疗无效病例的原因

本研究中，针对76 例肝损伤，临床医生共使用了抗炎降酶（异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷注射液）、抗氧化（注射用还原谷胱甘肽）、修复肝细胞膜（多烯磷脂酰胆碱注射液）、利胆退黄的中药注射剂（舒肝宁注射液）4 大类的保肝药物进行治疗。单用或联合用药的使用指征及使用品种数符合相关指南和共识的推荐[2-3]，使用剂量和疗程也符合说明书要求。经治疗后76 例肝损伤的治疗总有效率可达89%，但仍有12 例患者未达到有效的治疗效果。试对这12 例治疗无效的病例探讨分析原因，药师认为可归纳为药不对症：舒肝宁注射液主要含有茵陈、栀子提取物等利胆退黄的中药，因此对高胆红素的患者会有较好的治疗效果[8-10]，而本研究中4 例舒肝宁注射液治疗无效的病例中患者肝损伤表现为Ⅰ级的转氨酶升高，因此选用舒肝宁注射液可能无法达到满意的降酶效果；异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷、注射用还原谷胱甘肽治疗无效的病例特点是以Ⅰ级的胆红素升高为主合并有转氨酶升高，由于化疗药物性胆红素升高的主要机制为药物损伤胆小管造成了胆汁淤积[2]，因此治疗时应使用可以利胆、减少胆汁淤积的药物，如舒肝宁注射液或注射用丁二磺酸腺苷氮氨酸[11-12]，而上述三种药物以降低转氨酶为主，利胆作用不强，因此可能导致治疗无效；此外还有4 例肝损伤怀疑由免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Ⅱ级肝细胞损伤型2 例，Ⅰ级肝损伤2 例）引起，由于该药引起的肝损伤属于免疫相关性肝损伤，因此单纯使用保肝药物可能无法达到良好的治疗效果，需要使用≥0.5 ～1mg/（kg·d）的泼尼松口服治疗[13]。

3.4 使用保肝药物的注意事项

药物经济学的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。本研究只考虑直接的医疗成本，包括为治疗患者化疗致肝损伤的药费，尿常规、血常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图检查和每日血压测量等费用，以及住院费包括患者因化疗后肝损伤导致住院时间延长所产生的床位费、护理费。经药物经济学评价，研究结果表明在治疗损伤程度≤Ⅰ级的肝损伤时，在达到相同的治疗效果的情况下，异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷注射液、注射用还原型谷胱甘肽3 种方案均具有较高的疗效和经济学价值，其中异甘草酸镁注射液使用例数最多，在使用过程中未见到明显不良反应，体现出了在降酶保肝方面的治疗优势。但应注意异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷注射液容易引起血钾、血镁代谢的异常以及血压的异常，甚至还有可能引发横纹肌溶解[14-16]，因此在使用这两种药物过程中对离子水平异常、血压控制不佳的患者要密切监护并及时对症处理。同时相较于其他3 种药物而言，在达到相同治疗效果的前提下，舒肝宁注射液的成本最高，并且更容易发生不良反应。因此对于轻度的肝损伤的患者，舒肝宁注射液不是具有治疗优势的保肝药物。

综上所述，通过对76 例化疗药物性肝损伤的病例特点进行回顾，临床药师对化疗药物性肝损伤的发病特点及诱因有了一定程度的了解，对不同类型保肝药物的治疗优势和注意事项有了系统掌握，并且提示临床药师在今后协助医生制定化疗方案时要全面考虑，结合患者的病史、合并用药、身体状况，各项检查结果综合分析，尽量制定个体化的给药方案；在发生肝损伤时要结合药物性肝损伤相关指南及循证医学证据的推荐，根据患者的具体情况，有针对性的选择药物，以达到安全、有效、经济的用药目的。