内镜下胰胆分流术微创治疗隐匿性胰胆反流

刘波，刘飞，王翔，蔡小泥，祁春春，李成，叶立，杨玉龙，马跃峰

（1.大连大学附属中山医院 胆石病微创外科，辽宁 大连 116001；2.同济大学附属东方医院 胆石中心，上海 200120）

隐匿性胰胆反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR）是指胆管胰管汇合部位在解剖正常的情况下发生胰液反流入胆管的疾病状态。而反流入胆管的胰酶被胆汁激活后常可造成胆道系统发生胆囊炎、胆管炎、胆道恶性肿瘤、胆系结石等一系列病理变化[1]。目前多行预防性胆囊切除术降低胆囊癌的发病率[2]，但是胰液依然会反流入胆管，预防性切除胆囊并不能降低术后胆管发生良、恶性病变的风险[3]。那么是否可从病因学角度，通过内镜下胰胆分流术（endoscopic pancreaticobiliary separation，EPBS）终止胰胆反流从而降低上述胆道系统疾病发生风险？笔者现将31例OPBR患者临床资料归纳、分析如下，探讨对于OPBR患者行EPBS治疗的可行性及有效性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2016年1月至2018年12月于大连大学附属中山医院胆石病微创外科接受EPBS治疗OPBR患者31例。其中男18例，女13例，平均年龄（67±6.96）岁。所有患者术前MRCP、ERCP均显示胆管胰管汇合部无解剖异常，其中24例因全麻术中胆囊穿刺取胆汁测淀粉酶发现OPBR（11例为胆囊切除术，13例为保胆取石术）；3例因经皮经肝胆囊穿刺引流（percutaneous transhepatic gallbladder puncture and drainage，PTGBD）取胆汁测淀粉酶发现OPBR（PTGBD术后均行胆囊切除术）；4例因经皮经肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）取胆汁测定淀粉酶发现OPBR，故而于我科行EPBS治疗。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）胰胆管汇合部解剖无异常；（2）血淀粉酶正常；（3）胆汁淀粉酶异常（BA＞110 U/L）。排除标准：（1）既往有EST、EPBD或EPT手术史者；（2）胰腺炎患者；（3）肝内胆管结石患者。

1.3 手术方案及实施

1.3.1 手术方案：OPBR患者31例，其中27例同时伴有胆囊结石及胆总管结石，4例仅伴有胆总管结石，均成功行EPBS，术后均放置ENBD。具体见表1。

1.3.2 手术过程：手术于数字减影血管造影室进行，常规内镜准备，术前空腹8～12 h，术前30 min肌肉注射丁溴山莨菪碱10 mg，地佐辛10 mg，右侧卧位，内镜经口腔、食道、胃到达十二指肠。先行十二指肠镜检查，明确有无乳头憩室及乳头部肿瘤，了解乳头形态、乳头质地、测量乳头长度等。经乳头开口插管先抽取10 mL胆汁样本测量胆汁淀粉酶，然后注射50%碘海醇，动态观察胆管末端形态、胆胰管汇合关系，记录汇合位置、形式，胰胆管是否扩张。EPBS：用切凝混合电流逐步切开乳头括约肌至胰管括约肌开口显露，使胰胆管共同通道长度小于5 mm，并呈“哆开”状态。然后根据合并的相关疾病给予对应的内镜治疗，如胆管取石、胆道狭窄扩张、胰管支架引流（ERPD）、鼻胆管引流（ENBD）等。

表1 31例患者手术方案（例）

1.4 术后处理

术后第1、3天测血淀粉酶含量。无并发症者术后5～7 d拔除鼻胆管，拔管前再次造影并抽取胆汁测量胆汁淀粉酶含量。

1.5 随访

术后3～6个月复查肝胆脾胰超声、CT明确有无结石复发、有无胆囊及胆总管占位，随访6个月～3年。

1.6 统计学分析

采用SPSS20.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以（±s）表示，比较采用配对t检验；非正态分布资料以中位数（上下四分位数）表示，比较采用非参数检验，P＜0.05时，认为差异有统计学意义。

2 结果

31例患者在十二指肠镜直视下发现28例患者合并胆胰汇合部疾病，其中十二指肠乳头炎13例（41.9%），十二指肠乳头旁憩室12例（38.7%），十二指肠乳头过长2例（6.5%），萎缩性乳头炎1例（3.2%）。31例患者均成功行EPBS，术前胆汁淀粉酶1 091（276，2 400）U/L。术中及术后无一例出现胆漏、胆道出血及死亡。术后5～7 d，拔除鼻胆管，拔管前再次造影并抽取胆汁测淀粉酶水平为47（38，66）U/L，较术前胆汁淀粉酶水平下降明显，有统计学意义（P＜0.05）。31例患者中1例在术后出现ERCP后胰腺炎，10例患者出现术后高淀粉酶血症，平均血淀粉酶水平（189±49.18）U/L，术后经积极的抑酸、抑酶、补液等对症治疗后恢复正常。

随访6个月～3年，13例胆囊未切除患者中无一例胆囊结石复发；31例胆总管结石患者中3例出现胆总管结石复发，复发率9.7%，再次行ERCP取石；术后未见罹患胆囊癌、胆管癌患者。

3 讨论

胆总管末端与胰管正常汇合同时伴有胰胆反流（pancreaticobiliary reflux，PBR）即隐匿性胰胆反流（OPBR）的报道越来越多，但其发生机制目前尚无定论。Kamisawa等报道[4-6]，在共同通道＞6 mm的非胆胰合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）患者中，有85%存在PBR。多中心研究表明，胆胰管共同通道长度≥5 mm是隐匿性胰胆反流的独立危险因素[7-8]。Horaguchi等[8]单因素分析显示共同通道过长（≥5 mm）、乳头炎是胆汁淀粉酶升高的危险因素。本研究通过对31例OPBR患者进行内镜治疗，发现OPBR患者多合并胆胰汇合部疾病，其中合并十二指肠乳头炎者有13例，合并十二指肠乳头旁憩室者12例，合并十二指肠乳头过长者2例，萎缩性乳头炎者1例。笔者认为，在胰胆管共同通道长度过长的情况下（≥5 mm），Oddi括约肌对胆胰汇合部胆汁及胰液排放的调节功能会产生一定程度的障碍，当合并Oddi括约肌痉挛或功能缺失时会加剧Oddi括约肌调节功能的障碍，而胆胰汇合部疾病如十二指肠乳头炎、乳头旁憩室、乳头过长、萎缩性乳头炎等，常引起胆胰汇合部正常解剖结构改变，引起胆胰流出道梗阻，流出道压力增高。在胰管和胆总管压力差（胰管内压力一般高于胆管内压[9]）、胆胰壶腹隔膜缺失或功能缺陷及Oddi括约肌调节作用降低的基础上，常引起胰液反流入胆道（PBR），从而引起胆汁中淀粉酶水平升高。

PBR是引起胆道恶性肿瘤及良性疾患的的重要病理生理状态[10]。胰液间断性或持续反流进入胆道树，胰酶（包括淀粉酶、脂肪酶、活性弹性蛋白酶、磷脂酶A2、糜蛋白酶等）在胆汁中被激活，损伤胆管及胆囊黏膜，影响Ki-67、p53、K-ras、MSI等基因表达，改变胆汁成分，引起胆管及胆囊炎症，在炎症长期反复刺激下诱发胆囊癌与胆管癌的发生，和/或诱发胆囊结石、胆总管结石的发生[11-13]。目前临床上对于合并胆囊结石的OPBR患者多建议行胆囊切除术，预防胆囊癌的发生[2]。但单纯性胆囊切除并不能终止PBR，胰液仍会反流入胆管，其并不能降低术后胆管发生良、恶性病变的风险[3]。本研究对31例OPBR患者均行内镜下胆胰分流术（EPBS），切开乳头括约肌至胰管开口显露，使共同通道长度＜5 mm，缩短胆胰流出道，解除共同通道梗阻，使胆管、胰管分别开口于十二指肠，避免胰液反流入胆管。EPBS的操作要点在于，仅切开胆胰共同通道的壶腹括约肌，避免对乳头括约肌的过度破坏，在解除PBR的同时保留胆管括约肌及胰管括约肌功能，避免胆肠反流的发生。本组OPBR患者在行EPBS术后，胆汁淀粉酶由术前1 091（276，2 400）U/L降至术后47（38，66）U/L，胆汁淀粉酶均恢复正常，且胆汁淀粉酶术前术后差异有统计学意义，这说明OPBR患者在行EPBS术后胰胆反流被有效终止。31例患者中有1例（3.2%）并发胰腺炎，患者ERCP术后胰腺炎发生率较低，这可能与术中对于有ERCP术后胰腺炎高危因素的患者均予以植入一体式胰管支架有关[14]，和/或与EPBS术缩短胆胰流出道、解除共同通道梗阻后避免了胆汁反流入胰液有关[15]。

在术后6个月～3年随访中，胆囊结石及胆总管结石复发率较低，术后未见罹患胆囊癌、胆管癌患者。这可能是因为EPBS术后患者PBR被终止，避免胰液反流入胆管后引起胆汁成分改变从而避免胆囊、胆管黏膜损伤，从而降低了术后结石复发率、肿瘤发生率。

目前对于未合并先天性胆总管扩张及胆道恶性肿瘤的患者，尚无公认的手术方案。对于隐匿性胰胆反流患者，胆道系统炎症、结石、肿瘤的发生，其原因多在于PBR，我们尝试从病因学的角度，通过EPBS终止PBR，减少胰液反流，并取得了较满意的结果。在本研究中，EPBS术后近期效果明显，结石复发率较低，且EPBS具有安全、创伤小、恢复快的优点。但本研究为小样本的回顾性研究，研究结果有一定的局限性，其对于降低胆道恶性肿瘤的发生率及胆道结石复发率的远期效果如何，尚需通过增大样本量、建立相关动物模型、增加随访时间等方法进一步验证。