2种治疗方案妊娠期糖尿病患者Betatrophin与糖脂代谢的相关性*

刘凤霞，张倩，徐风森，于新娟，胡海燕

[1.青岛市市立医院（集团）西海岸新区人民医院 产科，山东 青岛 266400；2.青岛市市立医院 产科，山东 青岛 266011；3.青岛市市立医院东院 中心实验室，山东 青岛 266071]

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现或确诊的糖尿病。据统计，我国GDM 的发病率高达18.9%[1]，随着物质生活水平的提高和二胎政策的开放，仍有逐年上升的趋势。GDM 不仅与巨大儿、肩难产、剖宫产率增加有关，而且增加母婴未来代谢性疾病的发病风险。作为一种糖脂代谢紊乱性疾病，GDM 发病与胰岛素抵抗（insulin resestence,IR）有关。鉴于近年来Betatrophin 与IR 的研究[2-5]，本研究旨在通过分析GDM 不同治疗方案中血浆Betatrophin 与糖脂代谢指标的相关性，探讨Betatrophin 与糖脂代谢的关系，并进一步探讨其作为监测和评估治疗效果指标的临床可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月—2018年2月于青岛市市立医院进行规范产检并分娩的GDM 孕妇共60 例，分为医学营养治疗组和胰岛素治疗组，每组30 例。于妊娠24～28周行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：测量空腹、服糖后1 及2 h 血糖，3 项血糖值应分别低于5.1、10.0 和8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。血糖控制标准：餐前≤5.3 mmol/L，餐后2 h ≤6.7 mmol/L，夜间＞ 3.3 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜5.5%。通过合理饮食控制和适当运动，能使血糖达到上述标准的为医学营养治疗组；若饮食及运动控制达不到上述标准，需要加用胰岛素治疗的为胰岛素治疗组。所有GDM孕妇均无糖尿病史，并排除其他妊娠合并症。本研究由青岛市市立医院医学伦理委员会批准，所有GDM孕妇均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

饮食：每天摄入总能量根据妊娠前体重和妊娠期体重增长速度而定。运动：每餐30 min 后进行中等强度运动。胰岛素治疗：长效胰岛素与短效或速效胰岛素联合使用，根据血糖轮廓调整胰岛素用量，从小剂量开始，逐渐调整至理想血糖标准。

1.3 标本采集与处理

两组GDM 孕妇均于中孕期（24～28周）、围分娩期（37～40周）禁饮食8 h 后，次日清晨抽取空腹肘静脉血5 ml，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，3 000 r/min 离心10 min分离血浆，置于-80℃冰箱冷冻保存待测。

1.4 检测方法与指标

ELISA 法检测血浆Betatrophin 水平：试剂盒购自上海酶联生物公司，货号：ml513706-2，严格按照试剂盒说明书操作。全自动生化分析仪检测指标：空腹血浆葡萄糖（FPG）、HbA1c、糖化血清蛋白（GSP）、空腹胰岛素（FINS）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC），根据公式计算稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）[HOMA-IR=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）÷22.5]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，采用偏相关分析矫正其他干预因素后计算各指标与Betatrophin 表达水平的相关性，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组GDM 孕妇各基础指标比较

两组孕妇年龄、孕次、产次、孕周、孕前BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），△BMI 差异有统计学意义（P＜0.05），医学营养治疗组高于胰岛素治疗组。见表1。

2.2 血浆Betatrophin 与糖脂代谢指标的相关性

医学营养治疗组GDM 孕妇围分娩期血浆Betatrophin 与FPG、TG 呈正相关（P＜0.05），与TC无相关（P＞0.05）；胰岛素治疗组GDM 孕妇围分娩期血浆Betatrophin 与FPG 无相关（P＞0.05），与TG、TC 呈负相关（P＜0.05）。见表2。

2.3 血浆Betatrophin 与IR 的相关性

医学营养治疗组GDM 孕妇围分娩期血浆Betatrophin 与FINS、HOMA-IR 呈正相关（P＜0.05）；胰岛素治疗组GDM 孕妇围分娩期血浆Betatrophin 与FINS、HOMA-IR 呈负相关（P＜0.05）。见表3。

2.4 GDM 孕妇治疗前后血浆Betatrophin、HbA1c、GSP 比较

所有GDM 孕妇治疗后血浆Betatrophin、HbA1c、GSP 与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），均降低。见表4。

2.5 GDM 孕妇血浆Betatrophin 与HbA1c、GSP的相关性

血浆Betatrophin 与GSP 呈正相关（P＜0.05），与HbA1c 无关（P＞0.05）。见表5。

表1 两组GDM 孕妇各基础指标比较（n =30，±s）

表1 两组GDM 孕妇各基础指标比较（n =30，±s）

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表2 两组围分娩期血浆Betatrophin 与糖脂代谢指标的 相关性（n =30，±s）

表2 两组围分娩期血浆Betatrophin 与糖脂代谢指标的 相关性（n =30，±s）

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表3 两组围分娩期血浆Betatrophin 与IR 的相关性（n =30，±s）

表3 两组围分娩期血浆Betatrophin 与IR 的相关性（n =30，±s）

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表4 治疗前后GDM 孕妇Betatrophin、HbA1c、GSP 比较（±s）

表4 治疗前后GDM 孕妇Betatrophin、HbA1c、GSP 比较（±s）

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表5 Betatrophin 与HbA1c、GSP 的相关性（±s）

表5 Betatrophin 与HbA1c、GSP 的相关性（±s）

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3 讨论

GDM 是妊娠期常见并发症之一，严重威胁母婴健康。既往认为，GDM 发病与孕妇体内胰岛素拮抗物质增加有关，如胎盘生乳素、雌孕激素等。近年越来越多研究发现，GDM 与脂肪细胞因子如趋化素、脂联素等过度表达有关，这些脂肪细胞因子参与IR 从而导致GDM 的发生。Betatrophin 是近年来发现的一种分泌型蛋白，由198 个氨基酸组成，在小鼠主要表达于肝脏、脂肪组织，在人类主要表达于肝脏组织，是一种新的糖脂代谢因子。研究发现Betatrophin 与IR有关[4-5]。

研究发现高胰岛素及高血糖共同存在会导致Betatrophin 升高[6]。本研究的医学营养治疗组中，血浆Betatrophin 与FPG、FINS 呈正相关，笔者推测，医学营养治疗的GDM 孕妇仍处于一种代偿状态，Betatrophin 是其代偿机制的一个因子，高表达的Betatrophin 通过促进胰岛素介导的PI3K/AKT 通路中AKT 等蛋白磷酸化，提高细胞对胰岛素的敏感性，促进糖原合成[6]，Betatrophin 能够加强胰岛素对糖异生关键酶的抑制作用，抑制糖异生，参与糖代谢[7]。然而与医学营养治疗不同的是，本研究胰岛素治疗组血浆Betatrophin 与FPG 无相关，这可能与进行胰岛素治疗的GDM 孕妇处于失代偿状态有关，也可能是因为外源性胰岛素的应用影响血浆Betatrophin 的表达有关。有研究发现胰岛素能增加Betatrophin 的表达，而且胰岛素浓度越高，Betatrophin 水平越高[7]。而与上述研究相反，高表达Betatrophin 的小鼠与对照组的餐后血糖及糖耐量结果相似，推测Betatrophin 与糖代谢无关[8-9]。故矛盾的结论让笔者意识到，Betatrophin 是否与糖代谢有关，或许需要进一步扩大样本量及体外模型的研究。

一定程度上Betatrophin 能够抑制脂蛋白脂肪酶调节脂代谢[9]。本研究中，医学营养治疗组血浆 Betatrophin 与TG 呈正相关，与TC 无相关，当Betatrophin 抑制脂蛋白脂肪酶时，亦可抑制TG 被外周组织摄取并降低TG 清除率，发挥调节脂代谢的作用[10]。而胰岛素治疗组血浆Betatrophin 与TG、TC 呈负相关，可能 原因在于，Betatrophin 调节脂代谢的作用受胰岛素影响，而胰岛素的应用却能够降低胎盘胰岛素抵抗性，促进胎盘脂肪酸的转移，从而改善GDM 患者的高脂 血症[11]。REN 等[12]对3T3-L1 脂肪细胞系中Betatrophin的研究揭示PPAR-γ 对Betatrophin 的调控作用，推测Betatrophin 参与调节脂代谢还与PPAR-γ 有关。此外，ZHANG 等[13]发现，Betatrophin 通过上调早期生长反应转录因子（Egr1）和下调甘油三酯脂肪酶（ATGL）调节脂代谢。本研究发现不同治疗方案的GDM 孕妇的Betatrophin 与脂代谢有关系，亦为GDM 发病机制及治疗提供思路。

目前多数研究团队发现Betatrophin 与IR 有关[4-5]。 本研究中，医学营养治疗组的Betatrophin 与FINS、HOMA-IR 呈正相关，Betatrophin 升高可能是IR 增加的一种代偿性生理机制，在IR 增加时，Betatrophin升高可通过AKT-GSK3β 或AKT-FoXO1通路改善IR 状态[3，7，12]。而在胰岛素治疗组中，母体血浆Betatrophin 与FINS、HOMA-IR 呈负相关，可能与外源性胰岛素的应用促进Betatrophin 表达，进一步增强胰岛素介导的降血糖作用，改善IR 状态有关。然而有多项研究称Betatrophin 与IR 无相关[14-15]，且目前研究尚未明确Betatrophin 升高与IR 的因果关系。鉴于前人对Betatrophin 与IR 关系的未统一结论，尚需要建立IR 模型，进一步探讨Betatrophin 与IR 的关系。

HbA1c、GSP 作为临床评估血糖控制水平的常用方法，HbA1c 反映的是近2～3 个月的血糖控制情况，GSP 反映的是近2～3周的血糖控制情况，但由于其局限性，如易受贫血、低蛋白血症等影响，寻找一种不受外界因素影响的血糖监测指标尤为重要。本研究中，Betatrophin 在治疗前后有差异，且与GSP 呈正相关，可以短期反映机体血糖水平的变化，故可尝试性将Betatrophin 作为血糖监测的一种指标。而Betatrophin 与HbA1c 无相关，这可能与治疗时间较短有关，所有孕妇经诊断为GDM 即开始医学营养治疗，但经过一段时间治疗后，血糖水平较高者方开始用胰岛素治疗，所以部分孕妇治疗时间尚不足2 个月，因此，Betatrophin 是否可评估较长期的血糖水平尚不清楚。

综上所述，在不同GDM 治疗方案中，Betatrophin 虽然参与糖脂代谢程度有所不同，但仍能说明血浆Betatrophin 参与GDM 孕妇糖脂代谢。此外，Betatrophin 或许能同GSP 一样，作为一种监测和评估治疗效果的指标，但目前研究缺乏一致性结果，尚需大样本、多中心临床研究。