脑梗死急性期低白蛋白血症与卒中后认知障碍相关性研究☆

李淑恩 郑伟城 林显仙 方学文 潘一杏 符小丽 石铸

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment,PSCI）是急性脑卒中常见后遗症之一，卒中后3～6个月PSCI发病率高达20%～80%[1-3]。PSCI不仅引起患者日常生活能力和社会功能损害[4]，还与卒中复发和远期死亡风险增加显著相关[5]。PSCI发病机制还不完全清楚，可能与脑卒中继发脑组织损伤密切相关，包括缺血后脑组织炎症反应、神经递质失衡等[6]；近来还有证据表明脑缺血损伤可加剧脑组织Aβ蛋白沉积[7]。血清白蛋白是机体一种重要的炎症调节因子和自由基清除剂[8]。最近有报告血清白蛋白置换有助于清除大鼠脑内Aβ蛋白，改善认知功能[9]。卒中患者中低白蛋白血症较为常见[10]。本文拟对脑梗死急性期患者低白蛋白血症与6个月后随访时认知功能进行相关性分析，明确血清低白蛋白血症是否是PSCI的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续登记2016年1月1日至2017年6月31日东莞市人民医院神经内科卒中病房收治的急性脑梗死患者。入组标准包括：①起病时间在72 h内；②年龄18～80岁；③首次发作的缺血性脑卒中，头颅DWI-MRI证实有新发脑梗死病灶；④入院时NIHSS≤6轻型卒中患者；⑤患者或家属同意参加本研究，并签署知情同意书。排除标准包括：①入院前已有明确的认知功能损害，包括阿尔茨海默病、额颞叶变性、精神性疾病等影响认知功能的其他疾病；②排除脑出血、占位性病变等其他脑实质疾病；③入院时合并存在严重的其他系统疾病，如急性冠脉综合征、恶性肿瘤、甲状腺疾病及替代性肾透析治疗等；④脑梗死后遗留明显的语言及肢体功能障碍，无法完成认知功能评价。

本研究为观察性研究，患者的急性期以及二级预防方案由经治医师严格依照脑卒中急性期诊治指南执行[11]。研究获得东莞市人民医院临床伦理委员会批准。

1.2 实验室与影像学资料 所有研究对象入院后收治于卒中病房，入院时进行美国国立卫生院卒中评分量表NIHSS评分并完成临床资料的收集。各种实验室生化指标在入院后18 h内采集空腹肘静脉血完成，出院前进行复查。参照既往文献[10]，脑梗死急性期低白蛋白血症（hypoalbuminemia,HA）定义为血清白蛋白水平＜35 g/L。患者入院后24 h内完成颅脑MRI检查，包括DWI、T1、T2、FLAIR、SWI及MRA等序列，由神经影像医师独立完成急性脑卒中的影像学评价及脑白质病变的Fazekas评分。

1.3 研究终点定义 出院后对患者进行随访，6个月时进行MMSE量表评估。PSCI的标准参照既往文献定义为[12]：① 文盲者（＜6 年），MMSE≤19 分；② 初级教育者（6～9年），MMSE≤22分；③ 较高教育水平（＞9年），MMSE≤26 分。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布计量资料以±s表示，采用独立样本t检验；非正态分布连续变量采用 M（QL，QU)表示，采用Mann-Whitney检验；计数资料采用检验。在上述单因素比较的基础上，建立多因素logistic回归模型，将单因素分析中有统计学意义的指标纳入模型，观察不同变量对PSCI的影响。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料 435例患者符合入组标准，其中9例自动出院或死亡，13例失访，5例临床或影像资料不完整，408例纳入最终分析。408例患者中，平均年龄64.1岁，男性比例69.9%，入院时NIHSS基线值2.8±1.5，70.1%（286例）患者梗死病灶位于前循环。本组急性脑梗死患者中，57例（14.0%）入院时血清白蛋白水平低于35 g/L，符合HA的诊断标准[10]。与对照组比较，HA患者显著高龄[（71.9±10.7)岁 vs.（62.9±12.1）岁，t=3.782，P=0.001]；血清BNP、空腹血糖以及入院时基线NIHSS评分均有高于无HA患者的趋势，但未达到统计学意义，两组患者的临床资料见表1。

2.2 随访6个月PSCI患者的特征 408例患者6个月后随访时，124例（30.4%）MMSE评分符合本研究中PSCI的定义，其中低蛋白血症组25例（43.9%），无低蛋白血症组 99例（28.2%）。与非PSCI组患者比较，PSCI患者平均年龄较高，其高血压病史比例以及脑白质疏松Fazekas评分也显著高于非PSCI组；另一个重要的特征是，PSCI组患者急性期血清白蛋白平均水平以及HA患者比例均显著高于非 PSCI患者 [（35.3±4.6）g/L vs.（38.6±3.5） g/L,P=0.035；20.2%vs.11.2%,P=0.017]。其他脑卒中危险因素和卒中临床特征见表2。

表1 低白蛋白血症与非低白蛋白血症两组患者的临床资料

表2 PSCI与非PSCI两组患者临床基线特征

表3 PSCI的多因素logistic回归分析模型

2.3 多因素logistic回归分析 校正单因素分析中具有统计学意义(P＜0.1)的变量，包括年龄、高血压、糖尿病、基线NIHSS评分、Fazakas评分后，logistic回归模型中显示低白蛋白血症（OR=2.036，95%CI:1.016～4.083，P=0.045） 是发生 PSCI的独立危险因素。其他具有统计学意义的变量见表3，还包括：基线NIHSS评分升高（OR=1.290，95%CI:1.082～1.538，P=0.005），Fazekas 评分升高 （OR=1.784，95%CI:1.389～2.290，P<0.001）和高血压病史（OR=1.884，95%CI:1.015～2.631，P=0.023）。糖尿病也是轻型脑梗死患者6个月后发生PSCI的潜在危险因素，但本研究人群中未达到显著性统计学水平（OR=1.526，95%CI:0.886～2.628，P=0.128）。

3 讨论

急性脑卒中患者常合并低白蛋白血症，不仅与患者既往营养状况有关，还可能与卒中后应激反应、合并感染等其他并发症引起蛋白质消耗增加，同时继发吞咽或肢体功能障碍造成蛋白质摄入不足有关。本研究以轻型缺血性脑卒中患者为对象，低白蛋白血症的发生率为14.0%，低于其他研究报道的20%～40%的水平[13-14]，这可能与本组人群年龄相对其他研究较为年轻，并以轻型卒中为主有关。

血清白蛋白水平可反映患者营养状态。既往研究发现：脑梗死急性期患者中低白蛋白血症与不良预后显著相关，包括院内感染、中远期残疾率及死亡率升高[10,14-15]。但仅从营养学角度，不能完全解释急性期低白蛋白血症对脑梗死患者中远期预后的不良影响。本研究探讨急性期低白蛋白血症对卒中后中远期认知功能的影响，结果显示：本组30.4%患者在脑梗死后6个月出现PSCI，与国内外其他报告较为一致[1-2]；其次，校正年龄、高血压和糖尿病、基线NIHSS评分和脑白质病变等危险因素后，急性期低白蛋白血症与患者PSCI独立相关。因此，急性期低白蛋白血症可能通过其独特的机制引起认知功能损害，而独立于传统的血管危险因素、脑小血管病造成的脑白质疏松等。其他与PSCI相关的危险因素还包括既往高血压病史，卒中前脑白质病变程度以及基线NIHSS评分，这些与既往的研究比较一致[16-18]，反映了患者颅内血管病变的程度和卒中严重程度对PSCI的影响。

血清白蛋白的生理功能包括：维持血液正常的渗透压，结合和运输多种蛋白、脂肪酸、类固醇及各种药物、毒素等。最近有研究进一步揭示了白蛋白对中枢神经系统的重要作用，包括：调节星形细胞和小胶质细胞的活性[19]；通过抗氧化应激促进缺血脑组织修复[20]；本身与Aβ蛋白结合，减少神经元丢失和突触改变，减少微管蛋白聚集和tau形成[9,21]。ALIAS研究对白蛋白在急性脑梗死患者的应用进行探索，但未能证实其临床获益，反而增加颅内出血和肺水肿的风险[22]；但亚组分析提示起病2 h内使用白蛋白（≤2 h）的重症脑梗死患者仍有显著临床获益[23]。此外，ALIAS研究未将患者基线血清白蛋白水平纳入分析，临床终点也未对认知功能进行特定评价。因此，选择性白蛋白治疗是否对特定人群有获益仍是争论的热点。最近有小样本的临床研究报道血清白蛋白置换治疗有助于延缓AD的进展，患者6个月后的记忆和语言功能有明显改善[24]。本研究结果显示低白蛋白血症是PSCI的独立危险因素，也从反面提示白蛋白可能对急性缺血脑组织有一定保护作用，这与上述研究的推论一致。

本研究存在不足之处。首先，入组病例来自单中心卒中病房，入组病例仅选择轻型卒中患者，因此可能存在选择偏倚；第二，以MMSE量表作为PSCI的诊断标准，尽管操作简便，但敏感性较MoCA量表和其他诊断标准稍差，可能对PSCI的发病率评估有一定影响；第三，受限于观察性研究的局限性，我们未能对患者卒中前的认知功能水平进行评价，这也会对PSCI的准确评估有所偏倚，我们将在未来设计更为严谨的前瞻性随机对照研究进行验证。

近十年来，PSCI作为脑血管疾病一个重要的临床问题受到广泛关注，PSCI背后的病理生理机制也有待进一步阐明。本研究的结果提示脑梗死急性期低白蛋白血症对PSCI的发生有重要影响，推测及时纠正低蛋白血症、改善患者营养状况可能有助于减少PSCI发生。由于低白蛋白血症在急性脑梗死患者中并不少见，为改善卒中的远期预后、改善并减少PSCI的发生，也迫切需要进一步开展大样本、随机对照的临床研究对此进行探索。