环磷酰胺对一线免疫治疗失败的儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎疗效分析

林希 陈丽婷 曾甲斌 马碧泓

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 （N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）脑炎是一种中枢神经系统自身免疫性脑炎，虽症状严重但潜在可治。目前较公认的一线免疫治疗包括静脉注射大剂量糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）或血浆置换疗法。对于那些对一线治疗反应不佳的患儿，可尝试二线免疫治疗。二线免疫治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺等[1-3]。环磷酰胺是一种直接抑制T细胞和B细胞增殖的烷基化剂，已广泛应用于各种免疫系统疾病的治疗。国内关于环磷酰胺治疗儿童抗NMDAR脑炎的治疗报告较少。本研究对2016年至2018年收治的3例一线免疫治疗方案疗效欠佳，采用环磷酰胺治疗的抗NMDAR脑炎患儿疗效进行分析总结。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究是一项回顾性研究。研究对象是我院儿科2016年8月至2018年5月收治的儿童抗NMDAR脑炎3例患儿，其中男2例，女1例，起病年龄7～13岁。3例患儿临床表现均为新近出现的精神行为异常、癫痫发作、运动障碍、语言障碍、睡眠障碍，其脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，根据2017年《中国自身免疫性脑炎诊疗专家共识》[3]，符合抗NMDAR脑炎诊断标准。3例均经过一线免疫治疗失败，仍有明显症状包括认知障碍、语言障碍等，予二线免疫治疗。随访时间至2019年6月。治疗方案均已取得患儿家长同意并签署用药知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过查阅病历，记录患儿性别、起病年龄、起病至确诊时间、临床症状、脑脊液常规生化及抗NMDA受体抗体滴度、视频脑电图、头颅MRI平扫、胸部CT、腹部彩超结果、治疗方案。本研究对患儿二线免疫治疗结束后的随访时间至少6个月。

1.2.2 病情评估 在诊断时，一线免疫治疗4周及二线免疫治疗后6个月时，通过面诊，使用改良的Rankin量表（mRS评分）评估每位患儿的状态，如果患儿在二线免疫治疗6个月随访时mRS评分≤2分，则定义为结局良好。mRS评分的标准：0分：完全无症状；1分：尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作生活；2分：轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助，能照料自己的日常事务；3分：中度残疾，需部分帮助，但能独立行走；4分：中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助；5分：重度残疾，卧床、二便失禁，日常生活完全依赖别人。

2 结果

2.1 临床特征 2例患儿以癫痫发作为首发症状，1例患儿以精神行为异常为首发症状，病程中其他症状包括语言障碍、睡眠障碍、运动障碍、意识障碍。其中语言障碍均非首发症状，而是在病程中呈现，表现为主动语言减少、言语含糊不清，找词困难、失语。

2.2 辅助检查

2.2.1 脑脊液 3例患儿入院后均进行了脑脊液常规、生化及抗NMDAR抗体检测。3例患儿的脑脊液常规提示白细胞数均为轻度升高，分类以单核为主。生化提示3例患儿脑脊液糖水平均正常，2例蛋白水平正常，1例蛋白水平轻度升高。3例患儿脑脊液抗NMDA受体抗体均为阳性，其滴度分别为 1:320，1:100，1:10。

2.2.2 视频脑电图 3例患儿入院后完善视频脑电图检查均为异常。表现为弥漫性或局灶性漫波活动，其中1例可见极度δ刷现象。虽3例患儿病程中均出现癫痫发作，但脑电图均未见癫痫样放电。

2.2.3 头颅磁共振成像（MRI）3例患儿头部MRI T1、T2、T2Flair序列均未见明显异常。

2.2.4 胸部CT及腹部彩超 3例患儿起病时胸部CT及腹部彩超行肿瘤筛查，均未发现肿瘤。

2.3 疗效观察 3例患儿均首先使用一线免疫治疗。即静脉注射甲基强的松龙联合大剂量丙种球蛋白。3例患儿静滴甲泼尼龙，每天15～20 mg/kg，连用3 d。冲击治疗结束后，口服足量泼尼松1.5～2 mg(kg·d)-1，并逐渐移行减量，直至减停，激素总疗程3个月。丙种球蛋白1g(kg·d)-1，连用2 d，总量达2 g/kg。一线免疫治疗后，观察4周，3例患儿仍有明显症状，进一步接受二线免疫治疗。其中有2例因经济条件限制，选择环磷酰胺作为二线免疫治疗药物；还有1例先予利妥昔单抗治疗4周，仍有神经精神症状，再予环磷酰胺治疗。3例患儿在诊断时其mRS均≥3分，经一线免疫治疗4周后，3例患儿仍有明显症状，mRS均≥3分，表现为精神行为异常、语言障碍、睡眠障碍、运动障碍、意识障碍。2例选择环磷酰胺二线免疫治疗，1例女孩先选择利妥昔单抗治疗无效，再予环磷酰胺治疗。在环磷酰胺治疗4～5个月后，3例患儿症状明显改善，mRS均≤1分，提示结局良好。环磷酰胺治疗期间，监测血常规、肝肾功能均大致正常。随访至2019年6月，3例患儿均无复发，智力、运动、认知功能基本正常，可正常上学，且无一例在随访中出现肿瘤。

表1 3例患儿临床资料总结

3 讨论

儿童抗NMDA受体脑炎最常见的临床表现是精神症状、癫痫发作，其次是认知功能障碍、睡眠障碍、运动障碍、语言障碍、意识障碍。3例患儿中，1例以精神行为异常为首发症状，2例以癫痫发作为首发症状，这与国内外文献报道一致[1-2,4]。其中以精神行为异常为首发症状的抗NMDAR脑炎有可能初诊于精神科，需注意甄别[5]。TITULAER等[1]的一项大型观察性研究表明，免疫治疗可使抗NMDAR脑炎患儿的神经功能得到显著改善。抗NMDAR脑炎的治疗，目前较为公认的一线治疗包括大剂量激素、丙种球蛋白、血浆置换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺。及早认识疾病并采取适当的免疫治疗对改善疾病的预后至关重要。目前已建立的针对儿童抗NMDAR脑炎的治疗指南很少，尤其是对于一线治疗失败后的儿童。TITULAER等[1]在一项577例抗NMDAR脑炎患者的研究中发现，在免疫治疗4周时几乎只有一半病例病情有改善，大约有52%患者是需要进行二线免疫治疗的。国内学者朱蔚文等[6]报告环磷酰胺作为二线药物治疗儿童抗NMDAR脑炎的疗效及安全性，采用临床症状的改善来评估，认为环磷酰胺治疗效果良好，不良反应少，安全性高；KASHYAPE等[7]对3例一线治疗失败的儿童进行环磷酰胺治疗，其行为、语言、认知均有明显改善，结果也提示环磷酰胺作为儿童二线免疫治疗，疗效好，副作用小。在本研究中，采用mRS评分来评价环磷酰胺疗效，更加客观[4,8]。3例患儿均在一线免疫治疗4周后仍有语言障碍、运动障碍、睡眠障碍等症状，开始二线免疫治疗。目前一线免疫治疗失败的判断在时间上尚无统一标准。有学者认为如果开始一线免疫治疗后4周内病情无明显改善者，可开始二线免疫治疗[1]。还有一些学者认为如果一线治疗10 d后患者病情仍无改善，即可考虑二线治疗，多为单独应用，疗效不佳时再考虑联合治疗[4,9]。病情改善程度由mRS来衡量。mRS 0～2分可认为反应良好，mRS 3～6分可认为症状没有改善或改善不明显。值得注意的是，本研究中有1例女孩先予利妥昔单抗作为二线免疫治疗，4周后利妥昔单抗治疗结束，患儿虽意识转清，但语言障碍、认知障碍仍明显，再予环磷酰胺治疗。在环磷酰胺治疗的头3个月，患儿仍为失语状态伴认知障碍。环磷酰胺治疗的第4个月开始，语言功能和认知功能逐渐改善，至环磷酰胺治疗的第5个月（环磷酰胺第5剂），语言和认知功能明显改善。提示环磷酰胺对一线免疫治疗失败的抗NMDAR脑炎有较好疗效，且对于利妥昔单抗治疗效果不佳的患儿，仍可以尝试环磷酰胺治疗，但本研究缺乏对照组，若要明确利妥昔单抗治疗失败后环磷酰胺的有效性，仍需大样本观察。同时环磷酰胺对于儿童患者是否有潜在生殖毒性，仍需长时间随访。

3例患儿头颅MRI平扫均未见明显异常。国内外文献曾报道抗NMDAR脑炎的头颅MRI异常发生率并不高，TITULAER等[1]报告抗NMDAR脑炎的头颅MRI异常发生率约33%，国内王国丽等[4]报告儿童抗NMDAR脑炎的头颅MRI异常率约为38%。三例患儿起病时脑脊液抗NMDAR抗体滴度是不同的。其中例3脑脊液中抗NMDAR抗体滴度最低，但症状最重，症状持续时间也最长，二线免疫治疗起效慢。提示起病初期脑脊液中NMDAR抗体滴度与病情轻重未必正相关，这与国外报道是一致的[9]。LANCASTER等[2]认为对于NMDAR脑炎患者，脑脊液中抗体滴度无法判断病情的严重程度，与其关注疾病早期抗体滴度，不如关注患儿的临床状态。例1和例2经过一线和二线免疫治疗后症状好转，脑脊液NMDAR抗体滴度下降，提示动态观察脑脊液NMDAR抗体滴度的变化对判断临床病情的转归有一定价值[10]。3例患儿从起病至目前随访，无一例合并肿瘤，这与国内外报道的儿童抗NMDAR脑炎儿童肿瘤发生率低是一致的[1,4,10]。

所有患儿在病程中均出现了癫痫发作，尤其是在病程的前2周，3例患儿均有反复癫痫发作，但经过一线免疫治疗，发作均得以终止，病程中始终未予抗癫痫药物治疗。在二线免疫治疗结束后观察随访6个月～29个月，亦未出现癫痫发作。起病初期，虽有反复癫痫发作，但三例脑电图提示弥漫性或局限性漫波活动，而未见明显癫痫放电，这是以癫痫发作为首发症状的抗NMDAR脑炎与癫痫的不同之处[10-12]。李静等[13]对30例抗NMDAR脑炎患者回顾性分析表明，病程各期均可出现漫波活动，主要表现形式为弥漫性混合漫波，也可有局灶性漫波，这与本研究是一致的。脑电图如果有癫痫样放电则提示继发癫痫的可能性[11]。有学者在一项前瞻性，单中心，纵向队列研究中，对109例抗NMDAR脑炎患者进行了随访，整个癫痫发作的队列中有80%以上是在发病后6个月内最后一次发作，提示不需要长期使用抗癫痫药物[14]。在儿童抗NMDAR脑炎病程中，虽起病初期癫痫发作较频繁，但应认为是临床症状，不宜过早下癫痫诊断，也不宜病初就开始长程抗癫痫治疗，而应先以积极免疫治疗为主，病程中密切随访观察，若免疫治疗后仍有反复癫痫发作，再考虑长程抗癫痫治疗。