增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的最新治疗进展

马倩玉 武晓莉

瘢痕组织是人体创伤修复过程中的一种自然产物，在正常的伤口愈合过程中，胶原的合成与降解维持平衡，而在病理性瘢痕中这种平衡被打破，导致瘢痕组织过度增生。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，前者是指不超出原损伤部位的瘢痕组织，一般呈红色或粉红色，较为坚硬且瘙痒，常经过数年后自行消退；后者表现为坚硬、隆起的肿物，表面光亮，偶尔伴有毛细血管扩张，其表皮较薄，局部可出现溃疡，颜色呈粉红色至紫色不等，可逐渐增大且侵犯周围正常皮肤，一般不能自行消退[1](表1)。

表1 增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的鉴别

病理性瘢痕的常见致病因素包括创伤、烧伤、手术、疫苗接种、皮肤穿刺、痤疮和带状疱疹等。病理性瘢痕的形成与生长因子调节、胶原蛋白异常、遗传、免疫异常以及皮脂反应等机制有关[2]。目前常用的治疗方法包括压迫治疗、硅胶制剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物、手术和放射治疗等，新的治疗方法如激光、A型肉毒毒素(BTA)注射、自体脂肪移植、免疫疗法、基因疗法等也备受关注。病理性瘢痕严重影响患者的生理功能和心理健康，应采取积极的治疗措施。由于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在临床表现及对治疗的反应上存在相似性，其治疗方法也有共通之处，本文查阅经典文献及近3年来文献共155篇，就病理性瘢痕的最新治疗进展进行综述。

1 传统治疗方法的进展

1.1 压迫治疗

压迫治疗早在上世纪70年代初便已成为治疗增生性瘢痕的重要手段。压迫治疗的机制尚不十分明确，可能是因为压迫导致局部缺血并调节了胶原蛋白重构。该方法的治疗关键是：①合适的压力，一般选择15～40 mmHg范围，压力<15 mmHg可能无法达到良好的效果，而压力>40 mmHg会造成患者不适、产生水泡甚至肢体缺血坏死；②持续足够长的时间，一般主张每天压迫时间>23 h，持续6～12个月直至瘢痕成熟[3]；③尽早实施，一般主张在创面愈合后尽早开始治疗。关于压迫治疗增生性瘢痕的Meta分析表明，与未使用或使用较低压力的压迫治疗患者相比，压力在15～25 mmHg的压迫治疗患者的温哥华瘢痕量表(VSS)评分取得了明显改善[4]。压迫治疗对增生性瘢痕疗效较为确切，但对于瘢痕疙瘩的效果并不明显，仅可作为术后的辅助治疗。一项循证医学等级为3的临床研究，对88例耳垂部瘢痕疙瘩患者采用手术后辅助压迫治疗的方法，每天压迫12 h，共6～18个月，随访时间为11个月至12.3年，总体复发率为29.5%[5]。

压迫治疗是一种经济有效的治疗方法，但其疗效与患者年龄、瘢痕部位、压力大小以及治疗的开始时间和持续时间等诸多因素有关，对婴幼儿等依从性不高的患者及面部、颈部等难以进行有效压迫的部位难以取得满意的效果。此外，长时间的压迫可能对患者的日常生活造成不便，对婴幼儿及青少年的生长发育也会产生一定影响。由于3D打印技术能够精确地模拟人体不同部位的表面结构，所以3D打印的立体面罩能够对不同患者的面部瘢痕进行个性化定制，起到精准有效的压迫治疗效果。同时，3D立体面罩的内立面还能与硅胶制剂结合应用，从而获得更佳的抑制瘢痕效果。低温热塑形高分子医用夹板也是一种新型的压迫治疗方法，采用可塑性强、具有低温热塑形状记忆功能的高分子材料定制，稳定性和韧性都很强。3D立体面罩和低温热塑板均需对患者进行个性化定制，处于生长发育阶段的儿童或青少年在治疗阶段需根据生长情况和瘢痕恢复情况进行多次调整或定制，费用相对昂贵。此外，长时间的压迫可能会使患者不适，还需更多新型材料和技术对此进行改进。

1.2 硅胶制剂

硅胶制剂在1981年首先被应用于烧伤后瘢痕的治疗，因其具有松弛、软化瘢痕和使瘢痕变得平坦的作用，目前在病理性瘢痕的治疗和预防中应用广泛。研究表明，高危人群应用硅胶制剂能够明显地降低病理性瘢痕的发生率，使用硅胶制剂治疗病理性瘢痕能有效改善皮肤弹性、瘙痒、红斑等症状，并改善瘢痕厚度[6]。硅胶制剂的治疗机制仍未完全阐明，可能的机制包括为皮肤提供封闭的屏障以及促进水合，防止表皮水分流失。目前可将3D打印立体面罩、低温热塑形高分子医用夹板与硅胶制剂联合应用，在面罩和夹板内部采用硅凝胶和聚四氟乙烯等高分子聚合材料，在起到压迫作用的同时提高患者的舒适度。

1.3 药物

1.3.1口服类药物

疗效较好的口服类药物相对缺乏，应用较多的主要有积雪苷片和甲氧桂氨酸。积雪苷是伞形科植物积雪草的提取物，其作用机制包括促进正常肉芽组织形成和毛细血管新生、抑制成纤维细胞增生及促进伤口愈合等，目前在临床上应用于皮炎、硬皮病、黄褐斑、痤疮及病理性瘢痕等的治疗。除口服的积雪苷片外，外用的积雪苷霜也被广泛用于瘢痕治疗。甲氧桂氨酸是一种抗变态反应药物，能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺释放，减轻病灶的炎症反应，有效缓解病理性瘢痕的瘙痒症状。

1.3.2局部注射类药物

局部注射类药物主要包括激素类药物、抗肿瘤药物以及维拉帕米等。

1.3.2.1糖皮质激素

糖皮质激素自1960年就已应用于病理性瘢痕的治疗，是应用最为广泛的药物之一，常用药物有氢化可的松、地塞米松、曲安奈德、复方倍他米松、甲泼尼龙等。糖皮质激素的有效率根据注射方法的不同可达50%～100%不等，但复发率亦可高达9%～50%[7]。病灶内局部注射曲安奈德是目前治疗瘢痕疙瘩的一线方法，但长期应用糖皮质激素可能导致病灶局部皮肤色素减退、组织坏死和末端小动脉扩张等局部副作用，更严重的则会导致痤疮、糖尿病、高血压、抑郁症、恶性肿瘤等全身副作用，对青少年生长发育也会产生一定的影响，临床上常与5-氟尿嘧啶(5-FU)联用，可在有效改善瘢痕高度、充血等症状的同时降低其副作用[8]。增生性瘢痕保守治疗无效时，病灶内局部注射曲安奈德可作为二线治疗方法应用。

1.3.2.2抗肿瘤药物

抗肿瘤药物的作用机制是干扰细胞核酸合成，从而影响DNA的复制。这类药物包括5-FU、博来霉素、丝裂霉素、秋水仙碱、阿霉素等，高浓度5-FU在20年前就已被用于治疗病理性瘢痕。一项回顾性研究表明，35例患者的51处瘢痕疙瘩，采用25 mg/mL的5-FU注射3～6次后，辅以糖皮质激素注射治疗，治疗6个月以上的总有效率为97.14%[9]。另一项回顾性研究显示，98例患者的167处胸骨前瘢痕疙瘩，分别采用单纯2.5%5-FU注射、2.5%5-FU与1%曲安奈德交替注射和2.5%5-FU与1%曲安奈德混合注射的方法治疗，随访6～26个月后，发现两种药物联合使用疗效最佳，患者的痛痒症状及瘢痕疙瘩的高度、质地、充血情况等均有明显改善[10]。

1.3.2.3维拉帕米

维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，可用于治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，能有效改善瘢痕的高度、宽度、柔韧性及血管生成。其作用机制包括增加成纤维细胞中胶原酶原的合成，促进成纤维细胞凋亡等。一项Meta分析发现，使用维拉帕米治疗病理性瘢痕有效率为54.07%[11]。在手术切除病灶后使用维拉帕米病灶内注射与未使用者相比，治疗有效率从18%提高至54%，而复发率为36%[12]。维拉帕米与其他治疗方法联合使用的临床试验亦颇受关注。近期，Khattab等[13]开展了一项RCT试验，将50名瘢痕疙瘩患者随机分为维拉帕米(2.5 mg/mL)组及脉冲染料激光(PDL)联合维拉帕米(2.5 mg/mL)组，两组在瘢痕厚度及整体外观方面均取得了明显改善，且联合治疗组改善更为显著。但目前维拉帕米治疗病理性瘢痕的临床应用较少，仍处于研究阶段。

1.4 手术治疗

瘢痕疙瘩单纯手术切除复发率高达45%～100%，且手术作为病理性瘢痕常见的病因之一，其本身可能导致病理性瘢痕的形成，故不建议单独应用于病理性瘢痕的治疗。联合放射、皮质类固醇药物注射、压迫治疗等，可使其复发率降至0%～8.6%[12]。近年来，放疗的安全性和有效性得到了明显提升，已被常规用于瘢痕疙瘩术后以降低复发风险。此外，术中的皮下/筋膜减张缝合、“Z”成形术及局部皮瓣转移等技术的应用，亦有效地降低了术后的复发率[14]。陈立彬等[15]将“鱼骨线减张缝合技术”应用于瘢痕整形手术，其高效的减张效果可降低术后切口增生、变宽的风险。Liu等[16]采用手术切除加皮瓣移植，术后放疗联合高压氧治疗瘢痕疙瘩，术后24个月内未见复发。Zeng等[17]提出了“三明治疗法”，即术前放疗、旋髂浅动脉穿支皮瓣移植(SCIP)、术后放疗，联合治疗瘢痕疙瘩，治疗后所有皮瓣均存活良好且没有出现严重并发症。

1.5 放射治疗

Debeurman和Gongerot在1906年首先应用X射线治疗瘢痕疙瘩，目前常用的方法为浅层X射线、电子线和短距离放射治疗。研究发现，手术切除与放疗结合治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩时，有效率可达65%～99%[18]。

电子线目前临床应用最为广泛，一项回顾性研究纳入了1998年2月至2012年1月的568位术后放疗患者，术后24～48 h内使用6或7 MeV的电子线进行放疗，总剂量为18 Gy，分2次完成，平均随访40个月，总体复发率为9.59%[19]。Arima等[20]对141名患者的前胸壁瘢痕疙瘩术后使用4 MeV的电子线放疗，总剂量为18 Gy，分3次完成，在24个月内仅有15例患者复发。放疗是一种对病理性瘢痕安全有效的治疗方法，当周围组织和重要器官保护得当时，其导致肿瘤发生的风险极低。尽管目前有一些病理性瘢痕放疗致癌的报道，但这些报道中放疗与肿瘤发生的时间间隔一般较长，且肿瘤发生部位与放疗部位相距较远。

Jiang等[21]的一项前瞻性研究对29名患者的37处复发性瘢痕疙瘩进行了围术期高剂量短距离放射治疗，放疗在术后36 h内分3次完成，每次剂量为6 Gy，随访5年，所有患者的瘢痕疙瘩相关症状都获得了明显改善，仅3例患者出现复发，表明放射治疗对复发性瘢痕疙瘩也具有确切疗效。

放疗与其他治疗方法联合应用也是近年的研究热点之一。Bu等[22]的一项自身对照前瞻性研究采用光动力疗法(PDT)、手术和浅层X射线放疗相结合，将10例患者的10处瘢痕平均分为两组：PDT+手术放疗组和手术放疗组，20个月的随访发现，联合PDT治疗能显著改善瘢痕疙瘩的体积和颜色，治疗效果优于手术后放疗组。

2 最新治疗进展

2.1 激光

自1983年Castro等首先应用钇铝石榴石(Nd∶YAG)激光治疗瘢痕后，发现激光能对病理性瘢痕起到有效防治作用。目前常用的激光治疗主要分为剥脱性激光和非剥脱性激光。剥脱性激光主要包括CO2激光和Er激光等；非剥脱性激光主要包括脉冲染料激光(Pulsed dye laser，PDL)、Nd∶YAG激光和半导体激光等。

激光治疗安全有效，但单独使用激光治疗复发率较高[23]，现多采用联合治疗。CO2激光辅助外用药物导入是一种应用广泛的联合治疗方法，能够促进透皮给药的吸收，导入的药物包括曲安奈德及5-FU等。Artzi等[24]的一项回顾性研究对7名瘢痕疙瘩患者分别进行了8次CO2激光治疗后辅助外用曲安奈德及5-FU，治疗后所有患者的VSS及VAS评分均获得了显著改善。最新研究发现，激光对于感染性瘢痕疙瘩也有应用价值。Li等[25]的一项前瞻性研究利用1 470 nm半导体激光治疗感染性瘢痕疙瘩，治疗后患者的感染频率和瘢痕血供显著降低，疼痛、瘙痒及生活质量显著改善。激光对瘢痕形成还有一定的预防作用。Zhang等[26]在拆线后1周开始对18例患者的手术瘢痕进行早期CO2激光治疗，均获得显著改善。

多种激光联合应用是近年来的研究方向之一。Lei等[27]利用超脉冲点阵CO2激光结合CO2点阵激光治疗增生性瘢痕，治疗后患者总体满意率达92%。Ouyang等[28]通过一项RCT试验探究PDL联合CO2激光治疗的效果，发现联合治疗较单纯PDL治疗的效果更佳。激光与其他治疗方法联合应用的研究也有不少报道。Onur等[29]对288例患者的烧伤瘢痕及瘢痕疙瘩采用非剥脱性点阵激光联合显微脂肪移植注射治疗，5～7个疗程后瘢痕质地、硬度和颜色均有明显改善，取得了满意的疗效，该研究的循证医学等级为4。PDT(光动力疗法)也是近年来研究较多的针对病理性瘢痕的新型治疗方法，治疗过程包括3个基本要素：光敏剂5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)、激光照射和活性氧(ROS)的产生[30]。PDT具有选择性高和副作用小的优点，也可与其他治疗方法联合使用以降低复发率。由此可见，联合治疗是目前主流的治疗选择，能更有效地改善症状并降低复发风险。

2.2 A型肉毒毒素(BTA)

BTA是由肉毒杆菌产生的一种神经毒素，常用于斜视、睑痉挛的治疗以及去除皮肤皱纹等，近年来开始应用于病理性瘢痕的治疗，对瘢痕外观改善有显著作用。Shaarawy等[31]的一项RCT研究将24名瘢痕疙瘩患者随机分为两组，A组每4周进行1次病灶内糖皮质激素注射，共6次；B组每8周进行1次病灶内5 U/cm3BTA注射，共3次。治疗结束后两组瘢痕疙瘩体积分别下降82.7%和79.2%，瘢痕硬度、厚度、泛红程度均较治疗前有明显改善，两组无统计学差异。但B组在瘙痒、疼痛等症状方面的改善较A组更为明显，且A组有3人出现皮肤萎缩和毛细血管扩张。

在病理性瘢痕的预防方面，BTA也具有应用价值。研究表明，面部手术后早期局部BTA注射能够使手术瘢痕更窄更平整[32-33]。Meta分析结果显示，与未采用BTA治疗的对照组相比，实验组患者的VSS评分、视觉模拟量表(VAS)评分以及术后瘢痕宽度的改善均更为明显，患者满意度也更高[34]。

此外，BTA还可与糖皮质激素联合应用，Gamil等[35]的研究表明，病灶内局部糖皮质激素与BTA联合应用，在改善瘢痕疙瘩厚度和面积方面明显优于单独应用糖皮质激素或BTA。BTA与糖皮质激素注射治疗相比，具有疗效确切且无显著副作用的优点，对于糖皮质激素治疗副作用明显或不能使用糖皮质激素治疗的患者，BTA治疗有望成为一种替代治疗方案。与激光治疗相比，BTA治疗次数相对较少，可降低患者治疗费用。与手术治疗相比，BTA治疗费用低，治疗后的护理也较简便。鉴于上述研究结果，BTA有望作为病理性瘢痕的一种新型治疗方案获得临床的广泛应用。

2.3 自体脂肪移植

自体脂肪移植可用于改善皮肤的外观并填充局部凹陷性畸形，还可加速局部血管重建和减少纤维化[36]。脂肪源性干细胞具有促血管生成和抗凋亡的特性，能促进创伤愈合、软组织修复和瘢痕重塑[37]。自体脂肪移植在治疗萎缩性瘢痕方面已有较多研究和临床应用[38]，近年来发现其在病理性瘢痕的治疗方面也有一定价值。Chen等[39]对裸鼠增生性瘢痕模型的研究发现，经乳糜脂肪移植治疗后，瘢痕的重量与对照组相比显著减轻。Wang等[40]针对兔耳增生性瘢痕的研究显示，瘢痕内注射脂肪干细胞胶(SVF-gel)可修复皮下脂肪组织，降低巨噬细胞和肌成纤维细胞水平，从而改善瘢痕厚度。

Xu等[41]对80例患者采用自体乳糜脂肪移植治疗手术导致的增生性瘢痕，瘢痕厚度、颜色及弹性均获得了明显改善，且瘢痕组织中的成纤维细胞数量和密度明显下降，Ⅲ型胶原的形态也趋于正常。Fredman等[42]对2例增生性瘢痕患者采用PDL与CO2激光联合脂肪移植治疗，患者的疼痛症状获得了显著改善。Meta分析表明，自体脂肪移植可明显改善皮肤弹性、色素沉着、瘢痕的厚度和紧张度、疼痛及组织缺损等问题[43]。上述研究显示了自体脂肪移植在治疗病理性瘢痕，尤其是恢复外观方面的非常广阔的应用前景。但目前将其用于瘢痕疙瘩治疗的研究较少。

3 基础研究进展

研究发现，瘢痕疙瘩患者体内的循环免疫复合物和细胞水平相较于正常人群明显升高[44]。因此，免疫疗法在瘢痕疙瘩的治疗中具有广阔的前景。目前，已有临床试验报道的药物有他克莫司、咪喹莫特和干扰素(IFN)等[45]。他克莫司是一种神经钙调蛋白抑制剂以及免疫抑制剂，在体外试验中能够抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖[46]。咪喹莫特是一种Toll样受体激动剂，5%咪喹莫特乳膏在瘢痕疙瘩的治疗方面具有免疫反应调节剂的作用[47]。

基因疗法是另一研究方向，目前发现有两种基因可能具有治疗价值。一种是CDglyTK双自杀基因，由与腺苷激酶相连的胞嘧啶脱氨酶组成，能够将5-氟胞嘧啶和更昔洛韦转化为有毒代谢物。当瘢痕疙瘩成纤维细胞被表达CDglyTK的重组腺病毒感染后，再用5-氟胞嘧啶和更昔洛韦治疗，细胞凋亡作用将显著提升[48]。另一种是表达松弛素的复制不全的dl-lacZ-RLX-RGD腺病毒，当瘢痕疙瘩成纤维细胞感染后，其Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的mRNA表达分别降低了28%和59%[45]。表观遗传学方面，非编码RNA如miRNA和lncRNA等也对于瘢痕疙瘩的治疗有一定意义。一项miRNA微阵列分析发现，与正常成纤维细胞相比，瘢痕疙瘩成纤维细胞中miR-196a表达明显下降，当miR-196a过表达或敲除时，瘢痕疙瘩成纤维细胞分泌的Ⅰ/Ⅲ型胶原分别呈下降和上升趋势[49]。

4 小结

目前，病理性瘢痕尚无能够取得满意疗效的单一治疗方法，综合治疗仍是临床首选。近年来，压迫治疗、硅胶制剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物、手术和放疗等传统疗法有一些新进展，新兴治疗方法(如激光、BTA、自体脂肪移植等)也逐渐获得了广泛应用，简便易行、疗效满意的治疗方法将是病理性瘢痕治疗的重要研究方向。病理性瘢痕的药物治疗目前仍相对缺乏，开发改善患者体质、抑制病理性瘢痕生长的口服药物是研究方向之一。病理性瘢痕与遗传因素、人种、肤色和血型等有着密切的关联，提示基因治疗具有重要意义。此外，大量研究显示病理性瘢痕与免疫因素有密切关系，故免疫治疗也是一个重要方向。针对病理性瘢痕的研究具有重要的意义，基因工程和生物工程等的发展可能带来新的突破，造福更多的患者。