基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子 对缺血性脑卒中的影响

徐杨 熊英琼

[摘要] 基质金属蛋白酶9（MMP-9）通过促进炎性反应加重缺血性脑卒中（脑梗死）的发展，对疾病预后不利。血管内皮生长因子（VEGF）有利于缺血灶和半暗带血管侧支循环的建立，在脑梗死损伤修复中相对有利。但是MMP-9和VEGF又有着复杂的相互作用，疾病发生时二者浓度的变化可能协同加剧缺血脑组织的损害。本文就近年来对MMP-9和VEGF在脑梗死发展过程中的作用及二者的相互影响做一综述，提出在脑梗死发生后及时降低MMP-9浓度并适时促进VEGF含量可能对预后更有利。

[关键词] 基质金属蛋白酶9;血管内皮生长因子;脑梗死

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0041-04

Effect of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor on ischemic stroke

XU Yang XIONG Yingqiong

1.Graduate School， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Jiangxi Province， Nanchang   330000， China; 2.Department of Neurology， Jiangxi Provincial People′s Hospital， Jiangxi Province， Nanchang   330006， China

[Abstract] Matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） can aggravate the development of ischemic stroke （brain infarction） disease by promoting inflammatory response， which is detrimental to the prognosis of the disease. Vascular endothelial growth factor （VEGF） is beneficial to the establishment of ischemic and penumbra collateral circulation， and plays a relatively beneficial role in the repair of brain infarction injury. However， MMP-9 and VEGF have complex interactions， and the changes in concentration at the time of disease may synergistically aggravate the damage of ischemic brain tissue. In this paper， the role of MMP-9 and VEGF in the development of brain infarction and the interaction between them are reviewed in recent years. It is proposed to reduce the concentration of MMP-9 in time after brain infarction， and timely promotion of VEGF content may be more favorable for prognosis.

[Key words] Matrix metalloproteinase 9; Vascular endothelial growth factor; Brain infarction

我國脑血管疾病发生率较高，其中缺血性脑卒中（又称脑梗死）约占70%，具有高死亡率、高发病率和高致残率等特点。脑梗死发生后积极挽救缺血区及半暗带的神经血管功能对疾病预后十分重要。基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）共同参与了脑梗死的发展过程，不仅与脑梗死进展及损伤修复关系密切，还可反映病情的严重程度及预后[1]。现就近年来对MMP-9和VEGF各自在脑梗死发展过程中的影响及其相互作用进行如下阐述。

1 MMP-9相关介绍

1.1 MMP-9

MMP-9是基质金属蛋白酶家族（MMPs）中与脑梗死病情发展密切相关的物质[2]，其不仅具有促胚胎发育、促炎、促动脉粥样硬化形成等生物学作用，还具备特异性的水解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和基底膜部物质的特殊功能[3]。正常情况下MMP-9以无活性酶原形式存于脑组织中。在大脑缺血缺氧的刺激下，白细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞等均可在炎性因子介导下产生部分MMP-9[4]。非人类灵长类动物实验发现[5]，缺血坏死的脑组织内能检测到MMP-9浓度升高迅速。1997年发表的研究首次证实MMP-9和MMP-2含量在缺血性卒中的人脑中升高[5]。殷艳玲等[6]分别检测89例急性脑梗死患者及90名健康人血清MMP-9浓度，发现急性脑梗死患者血清MMP-9浓度较对照组明显升高，且与神经损伤程度呈正相关。李虹等[7]发现MMP-9水平不仅在梗死组织区升高，在梗死周围区域也存在高表达现象，提示MMP-9可能在脑梗死过程中参与梗死面积的变化。

1.2 MMP-9对脑梗死的影响

脑梗死急性期，MMP-9被激活进而表达增高，广泛作用于细胞基质和神经胶质膜，通过水解脑血管基底膜上的紧密连接蛋白[3，8]，破坏血管和血脑屏障的完整性，继而激发血管源性水肿[9]。

MMP-9与缺血脑组织再灌注后的出血转化有关。急性脑梗死发生后，MMP-9浓度逐渐增高，降解毛细血管基底膜，使脑毛细血管易在卒中后破裂出血[10-11]。并且MMP-9对于血脑屏障的破坏和加重脑水肿的作用，也进一步增加溶栓治疗后脑血管出血转化的风险[12]。刘娜等[13]研究显示MMP-9、胶质纤维酸性蛋白、纤维链接蛋白均可以成为脑梗死出血转化中的危险预测因素，及时检测其水平有助于预测梗死后出血转化的发生。

MMP-9水平变化与脑梗死严重程度、梗死面积、再出血风险存在相关性[6，14]。脑梗死患者体内MMP-9含量变化提示，脑缺血再灌注后，MMP-9活性水平均有所增加[15]。因其水平的变化可促使蛋白异常溶解，血脑屏障功能障碍，故在一定程度上影响梗死范围[3]。高丹宇等[16]研究发现，脑梗死发生时，患者脑内MMP-9含量的升高与脑梗死的严重程度、梗死面积、再出血风险均呈正相关，MMP-9可成为脑梗死的标志物之一。

MMP-9有促血管生成和愈合的生物学作用，可能参与脑梗死后期神经损伤修复过程。相关研究显示[3]，MMP-9、MMP-2、MMP-7可能参与缺血灶血管生成和神经生成。在脑梗死发生后的恢复阶段，MMPs（主要是MMP-7、MMP-9）可以通过消化旧的ECM，促进生成新的ECM和组织[3]，提高生长因子（如脑源性神经生长因子、VEGF）的利用率，刺激血管生成和神经生成来协助组织重塑[17]。

2 VEGF相关介绍

2.1 VEGF

VEGF是血小板衍生性生长因子（PDGF）家族的成员，VEGF家族蛋白包括VEGF-A在内的7个成员[18]，如今提到VEGF基本泛指VEGF-A，其在组织和细胞中含量最丰富、功能最强，是VEGF家族中生物活性的主要存在形式，也是最早被用于脑缺血性疾病研究的血管生长因子[18-19]。VEGF具有肝素活性，可参与动脉粥样硬化、脑水肿、神经保护、神经发生、血管生成、缺血后脑和血管修复等过程[20]。VEGF的生物学特性有：①促进血管内皮细胞分裂与增殖，促小血管新生[21];②增加微静脉及小静脉的通透性;③诱导丝氨酸蛋白酶和间质胶原酶的表达，在创伤愈合、胚胎发育、肿瘤生长和转移过程中起着重要的作用[22];④增加葡萄糖转运等。正常情况下，血管内皮细胞是VEGF的靶细胞，其本身并不会促进VEGF表达，在健康的成年哺乳动物大脑中，VEGF低水平表达;缺血缺氧刺激下，诱导VEGF的表达较为明显[23]。脑梗死发生后，梗死区域星形胶质细胞、神经元和内皮细胞以及半影区的VEGF浓度和对侧半球比较增加明显[23]。

2.2 VEGF对脑梗死的影响

VEGF可直接参与病灶区血管修复与新生，促进血管内皮细胞增殖和迁移，刺激缺血损伤区和半暗带周围产生新生血管。脑梗死发生时，缺氧诱导因子1（HIF-1）是VEGF-A基因表达的重要激活因子[23]，HIF-1直接诱导VEGF基因启动子区的缺氧反应元件产生相关反应，使其表达增高[24]。间接条件下HIF-1也可通过诱导促红细胞生成素（EPO），增加VEGF的分泌[23]。

VEGF可发挥神经保护作用。研究发现[19，25]，VEGF有独立于血管生成的神经保护作用，可能通过抑制神经凋亡发挥神经保护作用。在脑梗死急性期，VEGF对神经细胞有直接的营养及保护作用，通过扩张微血管改善血流灌注，促进神经功能恢复[26]。有研究显示[23]，在过度表达VEGF-A的转基因小鼠中，VEGF-A可在梗塞周围迁移形成新的神经元。VEGF可激活纤溶系统激活因子，诱导血管内皮细胞表面的尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂（uPA）、组织型纤维蛋白酶原激活剂（tPA）的生成，内源性uPA、tPA在溶栓时间窗内对于血栓导致的脑梗死有正面的作用[1]。VEGF可增加血管通透性加重脑水肿。根据其生物学作用，VEGF属于强有效的血管通透因子，存在促使血浆蛋白外渗增加血管通透性进而加重脑水肿程度的作用[25]。脑梗死超早期VEGF水平过高会引起血脑屏障渗透性增高，加重水肿，阻碍病灶血液供应。

3 MMP-9和VEGF的相互影响

VEGF可促进MMP-9的表达活化。MMP-9受多种因素的调控，VEGF就是其中一种。研究发现[27]，在脑梗死溶栓时间窗内，tPA对患者有益;在溶栓时间窗外，tPA可以通过低密度脂蛋白介导的蛋白通路及蛋白激活酶受体激活通路，间接促进MMP-9的表达，加速破坏血脑屏障，增加出血风险。MMP-9在缺血损伤组织中高表达，在促使脑组织缺血水肿加剧的同时，可通过加重炎性反应激发VEGF的活化。因VEGF有增加血管通透性的作用，脑梗死发生时能够破坏血脑屏障，加重脑水肿。MMP-9和VEGF在脑梗死发生时均高表达的情况下可产生协同作用，参与脑水肿及损伤的病理发展过程，进一步加重脑损伤，不利于疾病预后[28-29]。

4 小结

MMP-9的高表达在脑梗死发展中主要體现不良影响，尽管在疾病恢复期可能存在有益影响，但总体上，其高表达对于脑梗死的预后不利。在脑梗死的急性期有效控制MMP-9的高表达，仍可成为有效控制脑梗死进一步加重的关键因素。基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）是MMPs的组织抑制剂，其中TIMP-1可特异性抑制MMP-9的活性。脑梗死发生时，TIMP-1的含量可随着MMP-9的浓度增高而代偿性增多，但仅依靠内源性TIMP-1无法有效降低或消除MMP-9在脑梗死发展过程中的不良影响。且研究显示[27，30，缺血性脑卒中发生发展过程中MMP-9过高会加重缺血部位脑组织的损伤，增加溶栓治疗后患者的再出血风险。

謝明剑等[31]研究发现，在损伤区域的修复过程可检测到MMP-9与VEGF的分布随损伤修复区域的变化而改变，以此判断MMP-9可能参与梗死部位的损伤修复过程。但也不能排除因损伤区域炎症刺激产生的VEGF在修复过程中释放相关细胞因子对于MMP-9的激活，进而影响了MMP-9分布的情况。总而言之，其积极影响远不及其负面影响。内源性TIMP-1是MMP-9的有效抑制剂但自身调节效果远不及药物干预，故及时用药物控制MMP-9的活化对于减轻脑梗死的病情发展有重要意义。

VEGF在脑梗死疾病发展中是一把双刃剑，在脑梗死超急性期VEGF浓度升高会增加血脑屏障的通透性，导致脑水肿，加重临床症状;而在梗死后恢复期的血管神经修复过程中高含量的VEGF有利于缺血灶和半暗带侧支循环的建立以及神经元的损伤修复。在利用VEGF治疗脑梗死的相关研究中，有学者提出在脑梗死发生后控制VEGF的给药时间是一个至关重要的因素，可影响其对血脑屏障的作用功能[20];此外还有学者认为，脑梗死发生后的给药途径也能决定着VEGF是否起到破坏血脑屏障的作用[23]。近年有研究显示[20，23，32]，脑梗死发生后给予VEGF的时间、剂量、给药途径会对结果产生影响。超急性期（脑梗死发生后0～24 h），VEGF全身给药可导致血脑屏障通透性增高产生不利的作用;VEGF在较低的非血管生成剂量应用时即使在超急性期也具有神经保护作用;在脑梗死发生>24 h后，VEGF水平的升高可减少卒中区域的神经损伤。

在脑缺血损伤发生时，使用药物及时清除超量的MMP-9或抑制MMP-9的产生，同时找到适当的时间点和适合的给药途径提高VEGF的含量，可能对预后有利。尽管现在这方面的研究仍然尚未成熟，但也能为脑梗死发生后的治疗提供一个新的思路。

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（收稿日期：2019-09-17  本文编辑：刘明玉）

[基金项目] 江西省卫生计生委科技计划项目（20195025）。

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