腰椎退变患者骨转换标志物与骨密度及脆性骨折风险的相关性

徐伟，盛珺，刘达*，郑伟，陈莹，任亚明，蔡云，夏宁

1西部战区总医院骨科，成都 610083；2西南交通大学医学院，成都 610031

在人体衰老过程中，骨吸收增加和骨形成减少均可导致骨密度(bone mineral density，BMD)降低，同时伴随骨微结构改变，致使骨脆性增加[1]。大量动物和临床研究发现，BMD降低和骨脆性增加与骨转换率增高有关[2-3]。BMD降低是脆性骨折最重要的危险因素，其每降低一个标准偏差，骨折风险会增加2～3倍[4]。在个体水平上，BMD的变化较慢，每年仅丢失全身骨量的0.5%～1%，该数值与BMD测量的随机误差相当。因此，BMD检测不适合短期随访监测骨量丢失。骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)是骨组织代谢(分解与合成)的产物，可分为骨形成标志物和骨吸收标志物，前者反映成骨细胞的活性及骨形成状态，后者代表破骨细胞活性及骨吸收水平。在健康人不同年龄段以及不同疾病状态时，血循环的BTMs水平会发生不同程度的变化，代表了全身骨骼代谢的动态状况[5]。因此，BTMs可很好地评估BMD变化，也可用于监测骨形成和骨吸收的组织形态学变化[6]。目前BTMs与BMD及骨折风险之间的关系仍存在争议。有研究发现BTMs与BMD及骨折风险明显相关[3,7]，但也有研究发现BTMs与BMD及骨折风险无关[8-10]。本研究回顾性分析158例腰椎退变患者的临床资料，采用多元logistic回归和线性回归分析BTMs与腰椎BMD和脆性骨折风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月－2017年5月于西部战区总医院骨科住院的腰椎退变患者。纳入标准：①临床症状表现为慢性腰背、臀部、大腿、小腿疼痛等；②影像学X线、CT和MRI检查均证实为腰椎退变性疾病，主要包括退变性腰椎间盘疾病、退变性腰椎不稳及滑脱和退变性腰椎管狭窄等。排除标准：①既往接受过雌激素、降钙素及双膦酸盐等抗骨质疏松治疗；②合并慢性肝肾疾病、代谢性疾病、免疫性疾病、感染及肿瘤等；③精神异常者；④合并其他疾病不能配合治疗者；⑤近1年内发生过任何部位骨折者。共纳入腰椎退变患者158例，男78例、女80例，年龄50～89岁；其中腰椎间盘突出症48例，腰椎滑脱症59例，腰椎管狭窄症51例。

1.2 腰椎BMD测定 采用双能骨密度仪(美国Hologic公司Discovery A)测定腰椎BMD，标准体位，仪器精度<1%，变异系数为0.25%。

1.3 BTMs测定 入院第2天清晨，采集患者空腹静脉血10 ml，采用罗氏化学发光法，按照试剂盒(美国Roche公司)说明书步骤测定Ⅰ型原胶原N末端前肽(PINP)、骨钙素(OC)、骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型胶原C末端肽特殊序列(β-CTX)、25-羟基维生素D[25-(OH)VitD]和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)等骨转换指标。

1.4 脆性骨折发生情况 询问患者既往病史确认脆性骨折情况。在无外伤或轻微外伤情况下引起的骨折归为脆性骨折，所谓轻微外伤一般是指在人体站立高度下活动过程中发生的骨折。排除高能量创伤性骨折(高处坠落、机动车碰撞、暴力打击等)及手指、脚趾、面部和颅骨骨折。所有骨折均经X线片等影像学检查证实。

采用胸腰椎X线侧位影像判定椎体压缩性骨折，MRI检查明确为非新鲜骨折。常规胸腰椎X线侧位摄像的范围分别包括T4至L1和T12至L5椎体。基于胸腰椎侧位X线影像并采用Genant目视半定量判定方法，依据压缩椎体最明显处的上下高度与同一椎体后高之比，若为全椎体压缩，则依据压缩最明显处的上下高度与其邻近上一椎体后高之比进行判定，若椎体压缩≥20%则为椎体压缩性骨折[5,11]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。所有数据以表示。连续性变量比较采用t检验和单因素方差分析，分类变量比较采用卡方检验；采用多元logistic回归分析骨折发生相关的因素，多元线性回归分析BTMs与BMD的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 158例腰椎退变患者中，女性患者腰椎骨密度T值和BMD较男性患者明显降低(P＜0.001)。与男性患者比较，女性患者PNIP、BALP、OC、25-(OH)VitD和TRACP差异无统计学意义(P＞0.05)；β-CTX明显升高(P=0.045)。女性患者脆性骨折发生率[27.5%(22/80)]明显高于男性患者[12.8%(10/78)]，差异有统计学意义(P=0.022，表1)。

表1 腰椎退变患者一般情况()Tab.1 General characteristics of patients with lumbar degeneration ()

表1 腰椎退变患者一般情况()Tab.1 General characteristics of patients with lumbar degeneration ()

BMD.骨密度；PINP.Ⅰ型原胶原N末端前肽；BALP.骨碱性磷酸酶；OC.骨钙素；25-(OH)VitD.25-羟基维生素D；β-CTX.Ⅰ型胶原C末端肽特殊序列；TRACP.抗酒石酸酸性磷酸酶

项目 男(n=78) 女(n=80) P年龄 (岁) 63.6±10.0 65.4±9.8 0.330身高 (cm) 163.41±6.40 154.05±6.43 ＜0.001体重 (kg) 62.86±8.72 57.08±10.39 0.003体重指数 (kg/m2) 23.51±2.66 24.04±4.09 0.460 L1-4平均T值 -0.44±1.30 -2.03±1.54 ＜0.001 L1-4平均BMD (g/cm2) 1.03±0.16 0.86±0.18 ＜0.001 PINP (ng/ml) 78.67±45.28 87.66±40.73 0.164 BALP (μg/ml) 18.14±8.43 22.05±11.55 0.063 OC (ng/ml) 13.31±6.67 15.81±13.56 0.300 25-(OH)VitD (nmol/L) 38.09±21.43 40.88±21.25 0.490 β-CTX (ng/ml) 0.30±0.19 0.40±0.25 0.045 TRACP (U/L) 3.57±0.99 3.73±1.11 0.361脆性骨折发生[例(%)]10(12.8) 22(27.5) 0.022

2.2 BTMs与腰椎BMD的相关性分析 多元线性回归分析显示，腰椎退变患者的骨代谢标志物PINP、BALP、OC、β-CTX和TRACP与腰椎BMD呈负相关(回归系数β分别为-0.431、-0.234、-0.167、-0.314、-0.198，P分别为0.021、0.009、0.034、0.033、0.049)，25-(OH)VitD与腰椎BMD无明显相关性(β=0.113，P=0.056，表2)。

表2 腰椎退变患者BTMs与腰椎BMD的相关性分析Tab.2 Correlation between BTMs and lumbar BMD in patients with lumbar degeneration

2.3 脆性骨折情况 腰椎退变患者脆性骨折发生率为20.3%(32/158)，其中20例为入院胸腰椎侧位X线证实的椎体压缩性骨折，12例为既往非椎体脆性骨折(7例腕部、3例髋部、1例肱骨、1例踝部)。脆性骨折患者的年龄高于非脆性骨折患者(P＜0.001)，身高、体重和体重指数二者差异无统计学意义(P＞0.05)。脆性骨折患者的骨密度T值和BMD明显低于非脆性骨折患者(P＜0.05)，骨转换标志物PINP、BALP、OC、β-CTX明显高于非脆性骨折患者(P＜0.05)，25-(OH)VitD和TRACP与非脆性骨折患者比较，差异无统计学意义(P＞0.05，表3)。

表3 脆性骨折与非脆性骨折患者一般情况比较()Tab.3 Comparison of lumbar degeneration patients with fragility fracture ()

表3 脆性骨折与非脆性骨折患者一般情况比较()Tab.3 Comparison of lumbar degeneration patients with fragility fracture ()

BMD.骨密度；PINP.Ⅰ型原胶原N末端前肽；BALP.骨碱性磷酸酶；OC.骨钙素；25-(OH)VitD.25-羟基维生素D；β-CTX.Ⅰ型胶原C末端肽特殊序列；TRACP.抗酒石酸酸性磷酸酶

项目 非脆性骨折患者(n=126)脆性骨折患者(n=32) P年龄 (岁) 63.0±10.0 68.0±8.4 <0.001身高 (cm) 156.76±7.49 155.56±7.80 0.438体重 (kg) 59.89±9.66 56.56±11.29 0.118体重指数 (kg/m2) 24.36±3.62 23.39±4.25 0.210 L1-4平均T值 -1.36±1.47 -2.09±1.71 0.022 L1-4平均BMD (g/cm2) 0.93±0.17 0.84±0.19 0.022 PINP (ng/ml) 60.91±33.01 84.27±43.99 0.041 BALP (μg/ml) 19.86±9.06 25.29±14.96 0.016 OC (ng/ml) 13.47±6.29 19.20±2.04 0.021 25-(OH)VitD (nmol/L) 41.43±23.63 39.80±13.44 0.716 β-CTX (ng/ml) 0.34±0.21 0.46±0.28 0.015 TRACP (U/L) 3.61±1.07 3.98±1.07 0.101

2.4 β-CTX和PINP与脆性骨折风险的相关性分析 以β-CTX和PINP作为自变量，以脆性骨折风险作为因变量，纳入Logistic回归方程进行分析，结果显示，腰椎退变患者β-CTX和PINP与脆性骨折风险呈正相关(P＜0.05，表4)。

表4 腰椎退变患者β-CTX和PINP与脆性骨折风险的相关性分析Tab.4 Correlation between β-CTX, PINP and fragility fracture in patients with lumbar degeneration

3 讨 论

骨质疏松症是一种最常见的退行性骨病，是由多种原因引起BMD和骨质量下降，伴有骨微结构破坏，导致骨脆性增加，从而易引发骨折的全身性疾病[12]。骨质疏松症发病率已经跃居世界各种常见疾病的第4位。有研究报道，在过去12年中我国骨质疏松症发病率呈升高趋势，已累及1/3以上的>50岁人群，并随着年龄增长而增高[13]。骨质疏松症最严重的并发症是脆性(骨质疏松性)骨折，严重威胁着老年人的健康和生活质量，给社会和家庭带来了沉重负担。BMD是诊断骨质疏松症的金标准，但其变化在患者骨量丢失达到一定程度时才表现出来，不能及时、敏感地反映短期骨代谢情况。

BTMs作为骨质疏松症重要的临床参数，能够更早地评估骨质疏松症的治疗效果。研究发现，BMD检测一般在起始抗骨质疏松治疗后1～3年出现较显著的变化，而BTMs检测可在起始治疗后数日至3个月即可快速反映治疗效果[14]，但BTMs在骨质疏松症治疗中是否具有临床应用价值仍存在争议。从理论上讲，BTMs可以较早地指示BMD的变化，但在临床实践中，BTMs与BMD之间的关系极不一致[15]。腰椎退变患者手术治疗一般采用椎弓根螺钉内固定腰椎融合术，然而对骨质疏松症患者行椎弓根螺钉内固定术存在螺钉松动、最终导致脊柱内固定手术失败的风险[16-17]。本研究发现，腰椎退变患者的骨代谢标志物PINP、BALP、OC、β-CTX和TRACP与腰椎BMD呈负相关，提示可通过早期监测BTMs的变化，早期干预抗骨质疏松治疗，降低术后远期螺钉松动的风险。

目前抗骨质疏松药物主要分为抑制骨吸收和促进骨形成两类，前者以双膦酸盐为代表，后者以重组人甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)为代表[4]。大量研究发现，基线BTMs高的患者使用双膦酸盐后BMD增加更明显，因此低骨转换条件下应以促成骨药物为主，高骨转换条件下应以抑制骨吸收药物为主[18]。本研究结果发现，腰椎退变患者中，女性患者β-CTX较男性患者明显升高，同时脆性骨折患者的骨代谢标志物PINP、BALP、OC及β-CTX明显高于非脆性骨折患者，提示在抗骨质疏松治疗中女性患者和既往发生过脆性骨折的患者应倾向于使用双膦酸盐，反之则应使用重组人PTH。目前不同BTMs患者更宜使用哪种抗骨质疏松药物尚未明确，因此在临床抗骨质疏松治疗中，药物的选择方案不应仅考虑BTMs，还须综合考虑BMD、并发症及药物禁忌证等情况。

目前，临床上预测骨折风险的方法是基于BMD及包含某些临床危险因素的骨折风险计算器(包括FRAX、QFRACTURE和Garvan计算器)[19]。大量研究发现，BTMs与骨折风险有关，其在某些研究中已用于骨折风险预测[10]。骨基质中90%为Ⅰ型胶原，胶原细胞代谢分解产生的PINP反映了Ⅰ型胶原的合成转化，可作为骨代谢中骨形成的敏感标志物；β-CTX是含有特异性表位的多肽片段，是骨重吸收过程中Ⅰ型胶原的分解代谢产物，亦是骨代谢中骨吸收的敏感标志物。PINP和β-CTX是国际骨质疏松基金会(IOF)推荐采用的分别反映骨形成和骨吸收的敏感性较高的标志物[5]。Johansson等[20]发现，PINP和β-CTX与骨折风险相关，每增加一个标准差的PINP和CTX，骨折风险会增加20%。Dai等[21]发现，亚洲人群的PINP和β-CTX与髋部骨折风险明显相关。因此，PINP和β-CTX被认为是独立的预测骨折风险的因子。本研究发现，腰椎退变患者中，脆性骨折患者的腰椎BMD较非脆性骨折患者明显降低(P＜0.05)，进一步行Logistic回归分析显示，脆性骨折风险与β-CTX和PINP呈正相关(P＜0.05)。

本研究为回顾性研究，样本量较小，存在一定的分析偏倚，具有一定的局限性和不足。同时，骨折会对骨转换标志物水平产生影响[22]，导致结果可靠度降低。因此，需要进一步行前瞻性研究，排除骨折对骨转换标志物的影响，以提高循证等级，为临床决策提供更有力的证据。

综上所述，本研究结果表明，腰椎退变患者的骨代谢标志物PINP、BALP、OC、β-CTX和TRACP与腰椎BMD呈负相关，脆性骨折风险与β-CTX和PINP呈正相关。因此，临床上应早期监测腰椎退变患者BTMs的变化，早期干预抗骨质疏松治疗，以降低术后远期螺钉松动和再发骨折的风险。