阿托伐他汀辅助治疗对高血压肾病患者肾功能和血管内皮功能的影响

程小丽，杨世峰，师锁江，黄 楠

高血压肾病作为一种常见的高血压并发症，其发生率仅次于心脏并发症[1]。高血压会引起肾小球内囊的压力升高，能够导致肾内血管内皮功能受损，诱导血管紧张素Ⅱ合成增加，引起血管内皮细胞增生，从而对肾功能造成极大的损伤[2]。因此，血管内皮功能的异常是引起高血压肾病的危险因素之一[3]。阿托伐他汀除具有调节脂代谢的功效外，还具有修复血管内皮细胞、稳定动脉粥样斑块、降低炎性细胞因子水平等功能[4-5]。本研究对高血压肾病患者给予阿托伐他汀辅助降血压治疗，通过对比治疗前后血压、血脂、肾功能及血管内皮功能指标的变化，探讨阿托伐他汀辅助治疗对高血压肾病患者肾功能以及血管内皮功能的影响。现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年5月—2017年8月安康市中心医院收治的86例高血压肾病患者作为研究对象。①纳入标准：均符合《中国高血压防治指南2010》中高血压的相关诊断标准[6]，且尿蛋白排泄率≥30 mg/24 h；均未接受降血脂治疗；原发性高血压的病程均>5年；入组前未服用他汀类药物治疗。②排除标准：继发性高血压患者；合并充血性心力衰竭者；合并严重肝肾功能不全者；合并糖尿病、痛风、狼疮性肾炎等导致的肾功能衰竭者；合并急性感染、炎症性疾病者；合并恶性肿瘤者。根据治疗方法的不同将所有患者分为阿托伐他汀组和常规治疗组，每组43例。其中阿托伐他汀组男27例，女16例；年龄42～68(58.35±10.54)岁；体重(67.27±3.67)kg；病程(6.37±3.21)年。常规治疗组男28例，女15例；年龄43～68(59.15±10.26)岁；体重(66.96±4.12)kg；病程(6.50±3.52)年。2组的性别、年龄、体重、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2组均给予优质低蛋白、低盐及低胆固醇饮食。在此基础上常规治疗组给予常规降血压及降血脂治疗，保证患者血压≤130/80 mmHg。阿托伐他汀组在常规治疗组的基础上给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051408)20 mg口服，1/d。2组的疗程均为8周。所有患者均于治疗前后检测血压、血脂、肾功能及血管内皮功能指标，并记录治疗过程中不良反应发生情况。

1.3生化指标检测 所有患者均在治疗前1 d和治疗8周后清晨采集空腹肘静脉血，采集血液样本前24 h禁酒及高脂饮食。采血后以3000 r/min离心5 min，分离血清，放置在-50℃冰箱保存待检。血脂浓度及肾功能指标采用全自动生化分析仪进行测量，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。所有患者均留取24 h尿，测定24 h尿蛋白定量(TP/24 h)；另外测量患者的尿微量白蛋白(mAlb)和尿β2微球蛋白(β2-MG)水平。利用放射免疫法检测内皮素-1(ET-1)，试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供；一氧化氮(NO)采用硝酸还原法进行测定，试剂盒由上海晶美生物工程有限公司提供。

1.4颈动脉超声检查 采用Acuson Seguia 512型全数字化彩色多普勒超声仪检测患者颈动脉内-中膜厚度(IMT)，探头中心频率为7.0 MHz。检测时，患者保持仰卧位，于右颈总动脉分叉近端1 cm处按照血管长轴方向进行测量。管腔内膜表面到中膜和外膜交界处的垂直距离就是IMT。同时测量前后1 cm的距离共3次，即为平均IMT。

1.5血管内皮功能的测定 采用惠普公司生产的超声诊断仪，遵循参考文献[7]的方法，选择肘关节上5～15 cm处一段较直的肱动脉，分别测定基础肱动脉内径(D0)和血流速度，反应性充血后肱动脉内径(D1)和血流速度。相关操作由专业人员进行，且对患者具体临床及用药情况不知情。肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)=[(D1-D0)/D0]×100%，FMD值越大表明肱动脉内皮舒张功能越好。

2 结果

2.1降血压效果比较 2组治疗后的降血压效果比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组高血压肾病患者治疗前后的心率和血压水平比较

2.2降血脂效果比较 治疗后，2组TG、TC和LDL-C水平均低于治疗前，且HDL-C水平均高于治疗前(P<0.05)。阿托伐他汀组治疗后TG、TC和LDL-C水平较常规治疗组显著降低，HDL-C水平较常规治疗组显著升高(P<0.05)。见表2。

表2 2组高血压肾病患者治疗前后的血脂水平比较

注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；与治疗前比较，aP<0.05；与常规治疗组比较，cP<0.05

2.3肾功能和尿蛋白水平比较 治疗后，2组Scr、BUN、TP/24 h、尿mAlb、尿β2-MG水平均低于治疗前(P<0.05)。阿托伐他汀组治疗后Scr、BUN、TP/24 h、尿mAlb、尿β2-MG水平均较常规治疗组显著降低(P<0.05)。见表3。

表3 2组高血压肾病患者治疗前后的肾功能和尿蛋白水平比较

注：Scr为血肌酐,BUN为尿素氮，TP/24 h为24 h尿蛋白定量，mAlb为微量白蛋白，β2-MG为β2微球蛋白；与治疗前比较，aP<0.05；与常规治疗组比较，cP<0.05

2.4血管内皮功能、ET-1和NO水平比较 治疗后，2组IMT和ET-1水平均低于治疗前，且FMD、NO水平均高于治疗前(P<0.05)。阿托伐他汀组治疗后IMT和ET-1水平较常规治疗组显著降低，FMD和NO水平较常规治疗组显著升高(P<0.05)。见表4。

表4 2组高血压肾病患者治疗前后的血管内皮功能、ET-1和NO水平比较

注：ET-1为内皮素-1，NO为一氧化氮，IMT为颈动脉内-中膜厚度，FMD为内皮依赖性舒张功能；与治疗前比较，aP<0.05；与常规治疗组比较，cP<0.05

2.5不良反应发生情况 治疗过程中阿托伐他汀组出现腹胀1例、腹痛1例，继续服药后症状消失；常规治疗组仅出现头晕1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

他汀类药物除基本的调脂功效外，还能够起到抗氧化以及改善血管内皮功能的作用[8]。本研究结果显示，阿托伐他汀辅助常规降血压治疗8周后，高血压肾病患者的血压及血脂指标明显下降，同时阿托伐他汀组血脂降低的水平较常规治疗组更低，表明阿托伐他汀能够显著降低患者的血脂水平，从而发挥调脂功效。刘宝宝[9]研究结果发现，阿托伐他汀治疗高血压肾病患者的有效率达到79%，治疗2个月后，高血压肾病患者的血压及血脂相关指标都得到了明显改善。本研究结果与上述研究结果相符，表明阿托伐他汀能够有效控制高血压肾病患者的血压和血脂。

长期高血压患者的肾小球由于长时间处于高压状态，会对内皮细胞造成不同程度的损伤，内皮细胞的损伤会激活肾素血管紧张系统，合成血管紧张素，作用于扩张血管，并促使内皮细胞增生。同时高血脂及高血压会引起肾小动脉粥样硬化，导致肾脏血管直径变小，血流量减少，肾组织供血不足，引起肾脏功能损伤[10-11]。有相关研究表明，阿托伐他汀能够通过激活细胞内环磷酸腺苷通路，诱导一系列蛋白激酶的合成，从而改善肾小球内血管内皮功能及血流动力学[12]。另外，阿托伐他汀还能够降低促炎细胞因子的释放，减轻炎性反应，从而对肾功能进行保护[13]。本研究结果显示，阿托伐他汀治疗后，高血压肾病患者的肾功能指标显著降低，蛋白尿情况也显著改善，表明阿托伐他汀能够保护患者的肾功能，降低高血压造成的肾损伤。刘福忠等[14]通过分析不同他汀类药物改善高血压肾损伤的效果发现，阿托伐他汀能够有效降低高血压肾损伤患者的Scr、β2-MG、mAlb水平，并且其效果要优于瑞舒伐他汀和辛伐他汀。表明阿托伐他汀改善高血压引起的肾损伤效果最佳。本研究结果与上述研究成果一致。

过往研究表明，他汀类药物可以通过促进一氧化氮合酶合成升高NO水平，高水平的NO会抑制ET-1的释放，改善血管内皮功能[15]。IMT和FMD是目前检测血管内皮功能稳定性和重复性最好的指标，FMD值越高表明血管内皮功能越好。本研究结果显示，阿托伐他汀治疗后能够显著升高FMD值和NO水平，同时检测发现ET-1水平也显著降低，表明阿托伐他汀能够改善患者血管内皮功能，其可能机制是阿托伐他汀发挥调脂作用，降低了血脂含量，降低了血管内膜的脂质沉积，避免氧化低密度脂蛋白的产生；同时促进NO合成，增强了血管舒张能力，从而改善血管内皮功能。王娇和梅霞[16]研究发现，阿托伐他汀能够提高单纯收缩期高血压患者的FMD水平，并且存在剂量依赖性，同时还发现FMD水平与NO呈正相关，与ET-1呈负相关。因此阿托伐他汀除有调脂作用外，还可以改变颈动脉IMT的进展，提高FMD水平，改善血管内皮功能。

综上所述，在常规治疗基础上，辅助阿托伐他汀治疗能够显著改善高血压肾病患者的血压和血脂情况；同时阿托伐他汀还能够改善高血压引起的肾功能损伤，并提高患者的血管内皮功能，且不会增加不良反应的发生情况。