血清抗苗勒管激素水平与胚胎新鲜移植自然流产的关系

田敬茹 白 洁

河北省保定市妇幼保健院(071000)

大量数据表明抗苗勒管激素(AMH)是反应卵巢卵泡活性的有价值的生物标志物，直接反映颗粒细胞的产生，AMH与窦状卵泡数密切相关[1]。因此，AMH也与卵巢对控制性卵巢刺激(COS)的反应强度相关[2-3]。有研究发现，AMH与卵母细胞成熟度有关，可预测高龄冻融胚胎移植患者的妊娠结局[4]。但与胚胎新鲜移植自然流产关系仍不明确。围绕卵母细胞的颗粒细胞AMH表达高于壁层颗粒细胞，表明卵母细胞可能参与了调节AMH的产生[5]。在卵母细胞存在下，培养的颗粒细胞可产生更多的AMH[6]。此外，当在自然周期IVF-ET中测量回收的排卵前卵泡液中AMH时，较高AMH浓度的卵泡倾向释放更具生殖能力的卵母细胞[7]。卵巢分泌和卵母细胞活性之间可能存在着某种关系。妊娠丢失通常是由于胚胎的染色体状态异常，而卵母细胞对胚胎非整倍体的贡献最大[8-9]。本研究探讨血清AMH与胚胎新鲜移植后发生早期自然流产的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2016年7月-2018年6月在本院生殖中心接受IVF治疗并获得单胎妊娠的妇女242例资料。纳入标准：①无遗传疾病家族史、先天性畸形或夫妻双方反复妊娠损失；②无子宫异常或畸形；③COS长方案。排除标准：①选择性冷冻保存所有卵母细胞或胚胎的患者；②由于管理或个人原因和治疗错误而取消周期者；③全身性疾病，包括可能影响IVF-ET结果的自身免疫性疾病等。发生早期自然流产38例为病例组，活产分娩204例为对照组。移植后所有患者均采用拮抗剂方案+促性腺激素释放激素激动剂行黄体支持。本研究经本院伦理委员会申批，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 检测及评价指标

AMH Gen II 酶联免疫吸附试验(Beckman Coulter)测量血清AMH，检测限为0.08 ng/ml，组内和组间变异系数分别为5.4%和5.6%。化学发光技术测定血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和雌二醇(E2)水平。FSH和LH的检测限为0.1mIU/ml，组内和组间变异系数分别为3%和5%；E2的检测限为15pg/ml，组内和组间变异系数分别为8%和9%。结局指标包括临床妊娠(胚胎移植后28d超声检测到≥1个妊娠囊)、早期自然流产(超声检测到的临床妊娠≤12周而终止妊娠)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组体质指数(BMI)、不孕年限、流产史、基础LH及E2水平均无差异(P>0.05)。病例组年龄及原发不孕占比高于对照组，FSH、AMH水平低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组IVF相关特征比较

两组Gn用量、Gn天数、hCG日内膜厚度、移植胚胎级别等IVF相关因素无差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组IVF相关特征比较

2.3 多因素logistic回归分析

多因素logistic回归分析发现，原发不孕、低基础FSH及低AMH水平是IVF后早期自发流产的危险因素。见表3。

表3 多因素COX回归分析

2.4 ROC分析

ROC曲线分析提示,血清AMH 对IVF患者早期自然流产具有一定的预测价值。其最佳临界值为3.14 ng/ml ，AUC曲线下面积为0.753(95%CI：0.693～0.806)，敏感性为44.7%，特异性为94.6%。结果见图1。

图1 AMH预测IVF患者早期自然流产的ROC

3 讨论

IVF可显著提高受孕率，但活产率只有30%。多种因素可以影响活产率，其中早期自然流产是最主要的原因之一[10-11]。早期自然流产发病机制尚不明确，但多数研究认为血栓前状态、子宫异常、遗传因素以及自身免疫性疾病等均是早期自然流产的危险因素[12-13]。也有学者认为胚胎本身是早期自然流产的主要原因[14]。因此，探寻IVF早期自然流产发生的影响因素对提高术后活产率有重要意义。

目前关于AMH对早期自然流产发生风险的研究十分有限。Reichman[15]发现AMH与IVF患者回收卵母细胞数正相关；Tarasconi[16]发现AMH与早期自然流产的发生风险呈负相关；刁英杰[17]发现AMH与卵巢早衰患者血清IL-21水平呈负相关。本研究发现低AMH水平是IVF患者早期自然流产的独立危险因素。

早期研究表明，AMH是预测妇女更年期中位时间的一个强有力指标[18]。有学者认为AMH在预测IVF生殖结局方面比FSH更灵敏，变异性更低[19]。也有研究发现AMH和卵母细胞产量、胚胎发展、体外受精后的临床妊娠和活产率显著相关[20]。然而，目前尚未发现预测IVF患者早期自然流产的最佳AMH临界值点。本研究初步探究出AMH对IVF患者早期自然流产的最佳临界值为3.14ng/ml。

综上所述，本研究发现AMH与IVF患者早期自然流产相关，可能作为早期自然流产发生风险的参考指标之一。