桂枝茯苓胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌症疗效及对患者CA125、Ang-2、PGF2a等影响

周 朝 李 萍

1.武汉康健妇婴医院(430000)；2.南昌康健生殖医院

子宫腺肌症是一种临床常见的妇科疑难病症，是由子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成弥漫或局限性的病变，经产妇多发。其病因尚不完全明确，多数研究认为是子宫缺乏黏膜下层导致子宫内膜的基底层细胞增生、侵袭到子宫肌层，并伴以周围的肌层细胞代偿性肥大增生而导致[1-2]。手术、药物均可治疗但难以根治，手术治疗多以子宫全切术为常用，适用于无生育要求且病变广泛、症状严重、药物治疗无效的患者；药物治疗则以对症治疗为主[3]。对于月经量大、痛经暂无生育要求的患者，可选择放置含高效激素的宫内节育器。在中医学研究中，子宫腺肌症属痛经、癥瘕等范畴，治则活血化瘀、消瘀散结[4]。本文主要探讨子宫腺肌症患者应用桂枝茯苓胶囊联合曼月乐治疗的临床效果以及相关因子水平变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选择2017年2月-2018年10月本院收治并确诊的子宫腺肌症患者90例。病例选择条件：①要求保守治疗以保留子宫；②常规指标检查正常；③接受本次治疗前3个月内无其他治疗或相关用药史。病例剔除标准：①肝肾功能存在明显异常；②合并精神类疾病不能配合研究；③对研究药物或宫腔内节育器存在明确使用禁忌；④存在子宫肌瘤等其他合并症。医院伦理委员会对本次方案进行审查并同意进行，患者及其家属对研究内容知情。

1.2 方法

随机数字法分为曼月乐组(45例)和联合组(45例)。对照组给予曼月乐治疗，于月经期第4～7天宫腔检测后在宫底置入曼月乐(德国拜耳公司，52mg) ， B超确认放置位置。联合组在曼月乐组基础上应用桂枝茯苓胶囊(江苏康缘药业股份有限公司，0.31g)口服，每次3粒，每天3次。两组均连续治疗6个月后评价效果。

1.3 评价指标

1.3.1疗效[5]显效：治疗后患者子宫体积和形态、月经情况(经量、周期、痛经等)恢复正常；有效：治疗后患者子宫体积明显缩小，形态明显恢复，且月经情况明显改善；无效：未达到上述评价标准者。总有效=(显效+有效)。

1.3.2实验室检测治疗前后测定患者血清雌二醇(E2)、卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)，血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)、上皮钙粘素-E(E-cadherin)、血管生成素-2 (Ang-2)，糖类抗原(CA)125、CA199、人附睾蛋白4(HE4)、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、前列腺素2a(PGF2a)、脂联素(APN)等水平。

1.3.3不良反应统计两组患者治疗过程中出现的与研究内容相关的不良反应。

1.4 数据分析

2 结果

2.1 一般临床资料

曼月乐组年龄(38.2±3.5)岁(29～49岁)，体重(56.9±7.4)kg(47～68kg)，孕次(1.9±0.7)次(1～4次)。联合组年龄(38.8±3.7)岁(31～48岁)，体重(57.2±6.9)kg(48～65kg)，孕次(2.1±0.9)次(1～4次)。两组一般资料间差异均衡无差异(P>0.05)。

2.2 治疗疗效

疗效评价，曼月乐组显效11例，有效24例，无效10例，总有效35例(77.8%)；联合组显效19例，有效23例，无效3例，总有效42例(93.3%)。联合组总有效率高于曼月乐组(χ2=4.405，P<0.05)。

2.3 性激素

治疗前，两组血清E2、FSH、LH水平无差异(P>0.05)；治疗后，联合组E2水平高于曼月乐组，FSH、LH水平低于曼月乐组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后性激素水平比较

2.4 血管相关指标

治疗前，两组VEGF、HIF-1α、E-cadherin 、Ang-2水平无差异(P>0.05)；治疗后，联合组E-cadherin水平高于曼月乐组， VEGF、HIF-1α、Ang-2水平低于曼月乐组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血管相关指标水平比较

2.5 相关标记物

两组相关标记物水平，治疗前无差异(P>0.05)，治疗后联合组均低于曼月乐组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后相关标记物水平比较

2.6 其它相关因子

治疗前，两组MMP-7、PGF2a、APN水平比较无差异(P>0.05)；治疗后，联合组APN水平高于曼月乐组， MMP-7、PGF2a水平低于曼月乐组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后相关因子水平比较

2.7 不良反应

治疗过程中，曼月乐组发生不良反应4例(2例为不规则出血、1例为月经紊乱、1例为恶心)，不良反应发生率为8.9%(4/45)；联合组发生不良反应3例(2例为阴道不规则流血、1例为恶心)，不良反应发生率为6.7%(4/45)。两组不良反应发生率无差异(χ2=0.154，P>0.05)。

3 讨论

子宫腺肌症进展过程较为痛苦，患者多会积极寻求治疗。而临床治疗此病方法多样且无系统性，一般分为两种：一种是以保留子宫为主的保守疗法，另一种是以子宫切除术为主的根治疗法。手术效果虽较显著，但随着女性对健康认知的提升、手术风险性以及医学界对子宫生理功能认识的不断完状况，越来越多的女性希望治疗的同时能够保留子宫[6-7]。

曼月乐是一种含有左炔诺孕酮激素的宫内节育器，能在宫腔中局限性地释放药物，促使机体中的孕激素维持在较高的水平，从而促使异位子宫内膜和腺体变薄、萎缩，还能够引起内膜上皮活性失显和内膜血管呈退行性的改变。通过影响间质细胞中的雌激素受体、异位内膜以及其中的腺体，令种植病损逐渐发生退变，使肥大的平滑肌组织发生萎缩样的变化，降低子宫内血流量，进而达到缩小子宫腺肌病灶和减少月经量的效果[8-9]。在中医研究中，虽然并无子宫腺肌症的描述，但根据其症状可归为痛经、不孕、癥瘕等，其病机多为湿邪侵体、胞宫受寒、脉络阻滞、气血失调等，治则活血化瘀、散结消瘀。桂枝茯苓胶囊是临床常用的由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、白芍所组成的中成药，方中桂枝温经散寒、活血通脉，茯苓养血益气，牡丹皮、桃仁、白芍活血化瘀，诸药合用，活血通经、调经止痛。而现代药理学研究表明，其具有抗血小板聚集、改状况局部微循环、抑制子宫平滑肌、抗炎抗变态反应、调节免疫等生物活性，对子宫腺肌症的发展具有积极的抑制作用[10-11]。本次研究结果显示，联合组治疗总有效率明显高于曼月乐组，但两组不良反应未见差异。提示在放置曼月乐基础上加用桂枝茯苓胶囊，可以显著提高疗效，而且安全性可靠。

子宫腺肌症是一种激素依赖性疾病，发病与内分泌失调、免疫失衡、血管生成异常、细胞凋亡等关系密切。西医治疗以调节性激素分泌来达到抑制病灶生长或促进病灶萎缩。而现代药理研究表明部分活血化瘀、行气理气药具有轻度的类雌激素样作用。联合用药可达到协同增效的作用[12]。本次研究结果显示，治疗后联合组患者的E2水平高于曼月乐组，而FSH、LH水平低于曼月乐组，提示联合用药对患者性激素水平改善效果更显著。

有研究认为，子宫腺肌症的发生发展与细胞低氧状态下异常细胞增生有一定关系，约50%患者合并子宫肌瘤，一是由于肿瘤细胞更加耐受低氧条件，一是组织内新生血管再生引起[13]。HIF-1α是机体在低氧状态下存在的一种异源二聚体转录因子，通过结合缺氧反应元件而调控VEGF等转录，使相关因子水平升高而参与组织新生血管生成、细胞无氧代谢等活动。其水平升高也促进细胞肿瘤化发展或肿瘤恶化[14]。VEGF具有促进血管内皮细胞有丝分裂和增加血管通透性的作用，是机体最为重要的促血管生成因子。Ang-2是血管生成素家族一员，在病理性血管的生成和重建过程中发挥协同VEGF的作用，两者均与子宫腺肌病的发生发展相关[15]。E-cadherin可通过影响细胞的微环境和分化而参与器官的形成，还具有抑制细胞迁移的作用。当病灶细胞表面的E-cadherin减少或消失，可引起病灶脱落而成为侵袭和转移的前提[16]。本次研究，治疗后联合组E-cadherin水平高于曼月乐组， VEGF、HIF-1α、Ang-2水平低于曼月乐组。提示在放置曼月乐基础上加用桂枝茯苓胶囊，具有更强的抑制病灶恶化或癌变的作用，利于患者疾病转归。

CA125、CA199、HE4是常见的肿瘤标记物，监测其水平、探讨其生理功能对了解子宫腺肌症的发病机制和寻求合理有效的治疗方法均具有重要意义。CA125、CA199是大分子多聚糖蛋白，在正常人体子宫内分布均匀且分散，无强阳性且不随月经变化。而异位内膜中的CA125呈强阳性表达，过量分泌的CA125进入毛细血管而使血液中CA125水平升高，其值与子宫腺肌症的病变程度呈正相关[17]。HE4在妇科疾病子宫腺肌症、卵巢癌、盆腔炎等中的高表达，对早期疾病的诊断、鉴别和治疗具有重要的临床价值[18]。本次研究结果显示，联合组患者血清CA125、CA199、HE4水平改善均优于曼月乐组，提示联合检测对监测患者病情变化可能有一定临床意义。

MMP-7是一种调控细胞外基质降解和重建的蛋白水解酶，参与多种恶性肿瘤的浸润转移过程。子宫腺肌症患者中MMP-7的高表达进一步降解了子宫肌层的细胞外基质，减弱了其屏障作用，使子宫内膜细胞更容易侵入子宫肌层而形成异位病灶[16]。PGF2a是与疼痛、应激反应等密切相关指标，在子宫腺肌症患者临床症状(如痛经)治疗过程中，控制其水平具有重要干预作用[19]。APN具有抑制巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子以及其诱导的NF-kB抑制蛋白降解的作用，从而有效减轻机体的炎症反应，还能够促进内皮细胞凋亡而达到抑制新生血管生成的作用[20]。本研究联合组治疗后这3项指标均得到更佳改善，也说明其在临床疗效中发挥的作用。

综上所述，在患者宫腔内放置曼月乐基础上加用口服桂枝茯苓胶囊治疗子宫腺肌症，不仅可以显著改善患者临床症状与体征以及相关因子水平，提高疗效，且无增加明显不良反应，安全可靠，值得临床研究应用。