芪灵宁心方对冠心病气阴两虚证病人自主神经功能的影响

心脏的缺血缺氧性改变会导致心脏自主神经损伤、坏死和重构，易发生恶性室性心律失常和心源性猝死[1-2]。大量临床研究证实，许多冠心病病人存在自主神经功能障碍[3-4]，并与冠心病猝死的预后呈正相关[5-6]。因此，调整自主神经功能是改善冠心病预后治疗的一个重要方面。冠心病心绞痛、心肌梗死及其合并症属于中医学“胸痹”范畴，其中，气阴两虚证是该病的常见证型。本研究对36例冠心病气阴两虚证病人在西医标准治疗的基础上加载上海市名中医何立人教授经验方芪灵宁心方治疗，并观察其中医证候积分、自主神经功能障碍症状积分及心脏自主神经功能参数的变化，从平衡自主神经功能角度探讨中医药治疗对改善冠心病病人预后可能产生的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2012年11月—2015年4月心内科门诊冠心病气阴两虚证病人72例，年龄30～85岁，平均70.4岁，男38例，女34例，分为治疗组和对照组，各36例。自主神经症状按发生率排序依次为：消化功能异常72例(100%)，表现为便秘、腹泻、胃轻瘫(早饱、腹胀、恶心、腹痛)等；分泌功能异常72例(100%)，表现为口眼干燥、自汗盗汗、汗出减少等；瞳孔运动调节不良70例(97%)，表现为畏光羞明、视物模糊；膀胱功能异常67例(90.0%)，表现为尿失禁、排尿不畅、尿有余沥；直立不耐受51例(70.8%)，表现为起立时头晕、虚弱、思维缓滞；血管舒缩功能异常30例(42.0%)，表现为皮肤潮红、苍白、发绀。两组年龄、性别构成和病程经统计学检验，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 符合冠心病诊断标准及气阴两虚证诊断标准的病人纳入本试验。冠心病诊断标准：满足下列条件之一，①胸痛符合典型心绞痛特点，且发作时心电图呈动态ST-T改变或运动平板试验呈阳性表现；②具有明确的心肌梗死病史并且心电图有缺血性ST-T改变；③冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影(CTA)提示至少一支冠状动脉狭窄且管腔狭窄≥50%。气阴两虚证诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》(2002试行本)[7]，至少符合下列主要症状之一，①胸闷隐痛时作时止；②心悸；③气短。同时至少符合下列次要症状之一：①倦怠懒言；②头晕；③失眠多梦；④自汗盗汗。参照舌脉(舌红少苔，脉弱而细)辨证。

1.3 排除标准 ①近两个月有急性冠脉事件病人；②非窦性心律，如起搏心律、持续性心房颤动及心房扑动病人；③心力衰竭美国纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)Ⅳ级；④合并其他脏器重大疾病，如恶性肿瘤、肝肾功能重度不全、重度感染等。

1.4 药物干预 对照组采用单纯西医标准治疗，包括：培哚普利2～4 mg 每天1次，口服；阿司匹林0.1 g每天1次，口服；倍他乐克缓释片11.875～47.5 mg每天1次，口服；辛伐他丁20 mg每天1次，口服。治疗组在单纯西药组基础上加载芪灵宁心方，药物组成：黄芪9 g，灵芝草9 g，生地9 g，炒党参9 g，炒白术9 g，脱力草9 g，景天三七15 g，丹参9 g，苦参9 g，生白果9 g，淮小麦30 g。两组疗程均为8周。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分 分别于治疗前及治疗8周后，使用胸痹气阴两虚证量表[8]对两组中医证候积分进行评价。

1.5.2 自主神经功能积分 在治疗前及治疗8周后，采用自主神经症状评价量表(Autonomic Symptom Profile，ASP)(COMPASS 31)[9]对两组自主神经功能进行评价。

1.5.3 心率变异参数 在治疗前及治疗8周后，采用心率变异时域参数及心率变异性(HRV)的频域参数[10]评价交感神经及迷走神经功能。指标包括：总体标准差(SDNN)、均值标准差(SDANN)、差值均方的平方根(rMSSD)、高频成分(HF)和低频成分(LF)。

2 结 果

2.1 治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组中医症候积分比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗后，两组病人中医症候积分分别各自较治疗前有所下降，治疗组中医证候积分下降较对照组更明显，经统计学检验，具有统计学意义。提示芪灵宁心方加载治疗对冠心病气阴两虚证病人比单纯西药治疗有更好的临床疗效。详见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.2 治疗前后自主神经症状积分

2.2.1 自主神经症状总体评价 治疗前对照组及治疗组自主神经症状积分组间比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗后两组自主神经症状积分均下降，治疗组自主神经症状积分下降较对照组更为明显，经检验有统计学意义(P<0.001)，提示芪灵宁心方加载治疗更有助于改善冠心病气阴两虚证病人自主神经功能障碍。详见表2。

表2 两组治疗前后自主神经功能积分比较(±s) 单位： 分

2.2.2 自主神经各领域症状评价 治疗前，对照组及治疗组在自主神经功能各领域症状积分组间比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗后，在血管输缩功能障碍外的其他5个领域，治疗组及对照组积分均下降，治疗组积分下降更为明显，与对照组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3～表7。提示芪灵宁心方干预可改善自主神经功能障碍引起的直立不耐受、促分泌功能障碍、胃肠道功能、膀胱功能、瞳孔调节功能。在血管输缩功能障碍领域，治疗后治疗组积分下降，但与对照组相比无统计学意义(见表8)，故尚不能认为芪灵宁心方对于改善两组血管输缩功能疗效存在差异。

表3 两组治疗前后直立不耐受症状积分比较[M(P25，P75)] 单位： 分

表4 两组治疗前后促分泌功能积分比较[M(P25，P75)] 单位： 分

表5 两组治疗前后胃肠道功能积分比较[M(P25，P75)] 单位：分

表6 两组治疗前后膀胱功能积分比较[M(P25，P75)] 单位：分

表7 两组治疗前后瞳孔调节积分比较[M(P25，P75)] 单位：分

表8 两组治疗前后血管输缩功能积分比较[M(P25，P75)] 单位：分

2.3 治疗前后心率变异参数比较

2.3.1 时域参数 治疗前，对照组及治疗组SDNN、SDANN、rMMSD等时域参数的组间比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗后，SDNN、SDANN、rMMSD均比治疗前升高，组内比较差异有统计学意义，但组间比较时SDNN、SDANN差异未显示出统计学意义，而rMMSD治疗组升高明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表9～表11。由于SDNN主要反映交感和副交感神经总体活性变化，SDANN与rMSSD分别反映交感神经及副交感神经活性，故结果显示两组治疗前后自主神经总体活性均有提高，且治疗组迷走神经张力的提高比对照组有明显提高。

表9 两组治疗前后SDNN比较(±s) 单位： ms

表10 两组治疗前后SDANN比较(±s) 单位： ms

表11 两组治疗前后rMMSD比较(±s) 单位： ms

2.3.2 频域参数 治疗前，两组HF、LF/HF等频域参数组间比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗后，两组HF值均升高，治疗组升高大于对照组，有统计学意义(P<0.001)。详见表12。两组LF/HF均分别较治疗前有下降，并且治疗组下降幅度更大，组间差异有统计学意义(P<0.001)。详见表13。由于HF提示副交感神经的功能，而LF、LF/HF反映交感神经功能，故结果进一步提示芪灵宁心方对于迷走神经功能提高有明显疗效，芪灵宁心方可通过提高迷走神经功能的保护作用抑制过亢的交感神经活性。

表12 两组治疗前后HF比较[M(P25，P75)] 单位： ms2

表13 两组治疗前后LF/HF比较[M(P25，P75)]

3 讨 论

3.1 气阴两虚证与自主神经功能紊乱 临床观察发现，冠心病病人存在的气血阴阳失调、脏腑功能紊乱症状与自主神经功能紊乱的诸多症状相互重叠与交叉[11]。本研究对72例冠心病气阴两虚证的病人进行自主神经功能评价，证实冠心病气阴两虚证病人存在不同程度的一项或多项自主神经功能障碍，提示自主神经功能损伤与中医气阴两虚证之间可能具有良好的相关性。本研究72例中：消化功能异常者72例均表现为便秘、腹泻、胃轻瘫(早饱、腹胀、恶心、腹痛)等；分泌功能异常者72例，表现为口眼干燥、自汗盗汗、汗出减少等；瞳孔运动调节不良70例(97%)，表现为畏光羞明、视物模糊；膀胱功能异常67例(90.0%)，表现为尿失禁、排尿不畅、尿有余沥；直立不耐受51例(70.8%)，表现为起立时头晕、虚弱、思维缓滞；血管舒缩功能异常30例(42.0%)，表现为皮肤潮红、苍白、发绀。提示自主神经功能紊乱可能是中医辨证体系中气阴两虚证的生理病理基础[12]。但本研究样本量较小，有待进一步大样本流行病学调查以进一步证实。

3.2 平衡气血阴阳与冠心病的预后 人体在正常情况下，功能相反的交感和迷走神经处于相互平衡制约状态。自主神经中的一方出现兴奋后，另一方立刻也出现兴奋以制约另一方的过度兴奋，从而使机体保持内环境的动态平衡。就心脏自主神经而言，交感神经兴奋，产生心率加速的同时，迷走神经可随之兴奋以降低心率产生生理性保护作用，由此而产生逐次心动周期之间时间的微小变化。这种变化在体表记录的常规心电图上常难以测出或因微小而忽略不计。利用24 h动态心电图观察逐次窦性心律不齐的程度即心率变异性检查，可反映自主神经相互平衡及制约的功能[13]。迷走神经功能健全时，心率变异程度大，室颤阈值高，对心脏起保护作用；而迷走神经活动减弱，交感神经活动度过强时，心率变异程度小，易触发室性心律失常[14]。目前已公认HRV是判断自主神经功能较好的定量指标，对冠心病心肌梗死病人发生心性猝死有预测价值[15-16]。自从1987年Kleiger等报道心率变异性降低可作为心肌梗死后猝死的预测因子(高危病人SDNN<50 ms，中度危险病人SDNN<100 ms)以来，冠心病猝死的研究热点正从交感神经兴奋性增强转向迷走神经的保护功能障碍上[17-18]。不少临床研究提示，冠心病病人存在心率变异性降低、自主神经功能障碍，并且其自主神经功能障碍以迷走神经功能紊乱为主[19]，通常表现为迷走神经功能弱于交感神经功能[20]。

交感神经功能主动、主兴奋，属于中医学理论体系“阳”的范畴，而迷走神经功能主宁静，司濡养，属于“阴”的范畴。虽然这两种神经对同一器官的作用通常是拮抗的，但在整体内两类神经的活动是对立统一互相协调的。“和阴阳”为中医防病治病的主要指导思想之一。因此，从阴阳平衡的角度出发推测，如果中药加载治疗能起到调节自主神经功能、提高迷走神经的保护作用，则应当能比单纯使用β受体阻滞剂抑制交感功能起到更好的临床效果[21-22]。何立人教授经验方芪灵宁心方从调气血入手而调阴阳，方中使用炒党参、炒白术、生黄芪、脱力草、灵芝草等补益心脾之气，伍以生地、景天三七、丹参等滋阴补血行血，可改善冠心病气阴两虚证病人的中医证候积分及自主神经症状，并可提高迷走神经功能的保护作用。故推测该方不仅能改善病人的临床症状，也有助于改善预后。