复方扶芳藤合剂治疗心血管病的研究进展及作用机制

林 浩1，庞 延，温志浩，唐梅玲1，余梅平1，卢健棋

复方扶芳藤合剂是根据广西名老中医黄英儒教授临床常用方，由广西中医药大学百年乐制药厂生产，主要成分为扶芳藤，添加黄芪、红参，提取有效成分、精练而成的口服液制剂，又称百年乐口服液，为《中国药典》收录药。具有健脾养心、益气活血的功用。产品工艺水平成熟，疗效稳定，不良反应少而被病人肯定，尤其在心血管疾病领域的应用尤甚[1-2]，并且以复方扶芳藤合剂的主要成分扶芳藤所制的中成药不断被开发及为各个学派医家派方施治所用，也为广西名中医卢健棋教授治疗心力衰竭、冠心病等心血管疾病常用药物。由于中药对疾病影响的途径具有多成分、多靶点联合调节的特点。传统的药物单体逐一实验方法无法全面体现中药这一优势。网络药理学可使中药的药理研究体现出多靶点与多基因对疾病影响的分子机制[3]，为更好利用扶芳藤的药用资源及为接下来开展的一系列扶芳藤制剂的相关研究提供分子机制方面证据，本研究拟从扶芳藤成分、药理作用及市面常见的扶芳藤制剂临床应用等方面进行综述，并利用网络药理学预测扶芳藤治疗心血管疾病的相关潜在靶点及信号通路，为扶芳藤化学成分治疗心血管疾病提供依据，并为接下来相关实验研究提供新方向及为临床用药提供参考。

1 复方扶芳藤合剂的组成及相关化学成分

复方扶芳藤合剂由扶芳藤、黄芪、红参组成，以下将对其主要有效成分、中医学认识、现代药理学功用进行阐述。

1.1 扶芳藤 扶芳藤系卫矛科卫矛属植物爬行卫矛[Euonymus fortunei(Turcz.)Hand.-Mazz.]的干燥地上部分，多分布于广西、云南、湖南等地，属广西重要瑶药之一。一般茎、叶入药，时全株入药，以安全可靠及毒副作用小的优点为医家常用，具有活血散瘀、舒筋通络、行气止血、补肝肾等功用，常用于泄泻、肾虚腰痛、月经后期、风湿痹痛、出血、外伤疼痛等症[4-5]。这种颇有特色的民族药物首载于《本草拾遗》[6]。现代药理学研究显示，扶芳藤改善循环系统、免疫系统作用明显，尤其对心脑血管疾病、抗心律失常及抗血栓等方面功用更为显著[7-8]，这与扶芳藤化学成分有密切关系。扶芳藤的主要成分以萜类、木质素类、黄酮类、甾体类、有机酸类、卫矛醇、前番茄红素及正三十三烷醇为主，其中又以三萜类、甾体类、木质素类、黄酮类、有机酸类等成分含量最多[9-12]。

1.2 黄芪 黄芪(Astragali Radix，AR)是我国最传统与古老的补益药之一，有两千多年历史。种类主要有豆科黄芪属植物蒙古黄芪[Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.var.Mongholicus Bge.Hsiao]与膜荚黄芪[Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.]两种为主，而前者为目前市场主流商品。黄芪发挥药理作用的有效成分主要为皂苷、黄酮、生物碱、氨基酸类化合物、多糖类以及多种微量元素等。现代药理学作用显示，黄芪药理作用主要体现在心血管系统、内分泌系统、神经系统、免疫系统等方面[13-16]。

1.3 红参 红参是五加科人参(Panax ginseng C.A.Mey.)经过蒸制后的炮制品种之一，具有益气活血、固脉、补元气等功效，同时还有药效缓和，便于存贮等优点，补虚功用较人参更强[17-18]，出产地以中国(东北)、韩国及朝鲜为主，也被称为红参、朝鲜红参、高丽红参。主要成分以皂苷类和挥发性化合物为主的多种化学成分，其中人参皂苷主要以Rg1、Re、Rf、Rb1、Rc、Rb2、Rd、Rg2、Rb3等种类为主[19-21]。现代药理学研究表明，红参具有延缓心力衰竭进程、改善记忆及脑部疲劳等效用[18]。

2 复方扶芳藤合剂治疗心血管疾病相关药理及安全性研究

复方扶芳藤合剂主要通过降低血脂、抗心肌缺氧、调控血栓、降低血压、降低心率、抑制心室重塑及改善心功能等方面干预心血管疾病，且按临床规定的用药途径、用药剂量、用药疗程应用，安全性高。

2.1 降低血脂、抗心肌缺氧、控制血栓 复方扶芳藤合剂有降低大鼠的血清胆固醇及三酰甘油，并可提高红细胞电泳率，降低全血黏度[22]。相对于人参黄芪合剂，复方扶芳藤合剂在小鼠动物实验模型的实验中对抗心肌缺氧、控制血栓形成方面强于前者，而主要作用机制可能与复方扶芳藤合剂有效成分使鼠肠系膜微循环障碍的恢复速度加快，增加离体兔血管流量，最终松弛主动脉平滑肌[23]。但旭辉等[24]研究发现，复方扶芳藤合剂高中剂量组可显著延长凝血时间、小鼠断头后呼吸时间，降低血液黏度等，明显有利于心脏组织血液的供应。研究表明，复方扶芳藤合剂在降低鼠血浆黏度、还原黏度、全血黏度及纤维蛋白原含量方面有显著效果，同时还具有抗血小板聚集的作用，使心肌组织供血得益[25-26]。

2.2 控制血压及心率 谢金鲜等[27]研究发现，对于原发性高血压大鼠模型，复方扶芳藤合剂组有降低血压及心率的作用，其中后者作用更为显著。表明复方扶芳藤合剂有抑制心率的作用。

2.3 抑制心室重塑、改善心功能 程胜军等[28]研究显示，在基础治疗基础上辅助复方扶芳藤合剂较单纯的常规治疗心力衰竭，在抑制心室重塑及降低B型钠尿肽等方面功效更为显著，表明复方扶芳藤合剂具有一定的改善心功能的作用，可能机制与调控细胞因子代谢及调节神经内分泌的作用有关。王红[29]研究发现复方扶芳藤合剂可通过调控心力衰竭病人的神经内分泌功能来改善心功能。

2.4 安全性研究 李凤文等[30]进行了Ames试验、小鼠经口毒性试验和骨髓嗜多染红细胞微核试验及精子畸形试验、大鼠90 d喂养试验，发现各组胃肠、肝、脾、肾及睾丸组织未见病理性改变。梁晓艳等[31]检测了复方扶芳藤合剂中的重金属的含量，并按照中国与美国的相关标准限量要求分析及评价该药重金属含量与摄入的途径及方式，发现其摄入量远远低于中国药典和美国药典(USP)规定的剂量。由此可见，本药按规定科学服用是安全的。

3 复方扶芳藤合剂在心血管病中的临床应用

目前，复方扶芳藤合剂在临床上主要用于心力衰竭、病态窦房结综合征、慢性肺源性心脏病等疾病领域，同时在调治心脾两虚证方面也颇有成效。

3.1 心力衰竭 程胜军等[32]通过对72例心力衰竭病人的随机对照试验发现，常规治疗方案加服复方扶芳藤合剂对比常规对照方案，在改善心功能分级、6 min步行试验和心率等方面作用更为明显。

3.2 病态窦房结综合征 卢健棋等[33]使用复方扶芳藤合剂对35例病态窦房结综合征病人(其中男21例，女14例)进行诊治，通过观察病人心悸、气短、乏力、黑朦等中医证候与心率、阿托品试验、窦房结恢复时间(SNRT)及校正窦房结恢复时间(CSNRT)，发现治疗后病人的中医症状、心率、心律、SNRT及CSNRT均明显好转，其中以中医症状及心率改善效果更为显著。

3.3 心脾两虚证 为了验证复方扶芳藤合剂治疗心脾两虚证的疗效，北京中医药大学4所隶属医院合作，并按照《中药新药临床研究指导原则》相关要求制定“复方扶芳藤合剂治疗心脾两虚证的试验方案”，然后通过大量临床随机对照试验证明了复方扶芳藤合剂治疗心脾两虚证、神经衰弱证及减少症等病症具备显著疗效，并且该功用收录于国家药典药品质量标准“功能与主治”条目下[34]。

3.4 慢性肺源性心脏病 黄清玉等[35]通过观察80例慢性肺源性心脏病气虚血瘀证病人的随机对照试验，发现西药治疗基础上给予复方扶芳藤合剂治疗较单纯西医治疗方案，在改善临床症状、降低B型钠尿肽及肺动脉高压方面效果显著。

4 基于BATMAN-TCM分析扶芳藤治疗心血管疾病的潜在作用机制

4.1 分析高频药物扶芳藤的疾病富集 在BATMAN-TCM系统中，“Score cutoff”选择20，“Adjusted P-value”选择0.05，得到高频药物扶芳藤富集的疾病共20种，与心血管最为相关的有3种，得到靶点7个，相关信号通路2条。详见表1。

表1 高频药物扶芳藤的疾病富集分析

4.2 分析高频药物扶芳藤潜在作用信号通路 在BATMAN-TCM系统中，通过KEGG通路分析得到高频药物扶芳藤富集的生物学通路共有18条，与心血管疾病最为相关的代表性信号通路有1条，所连接的最为相关的靶点有2个。扶芳藤的全部靶点-通路-疾病网络化及Inflammatory Mediator Regulation of TRP Channels TRP的相关通路-靶点-途径。详见表2、图1～图2。

表2 高频药物扶芳藤潜在作用信号通路

图1靶点-通路-疾病网络图

图2 通路-靶点-途径图

5 小 结

复方扶芳藤合剂是以广西传统瑶药扶芳藤为主要成分制成的中成药制剂，是广西著名的中成药之一，具有改善心脑微循环、调节免疫、调治妇科病及抗疲劳等方面作用。因此，在基层及农村医院占有一定规模的市场。同时复方扶芳藤合剂的主要成分扶芳藤同时也是广西名中医卢健棋教授及各位专家临床调治心血管疾病时辨证施方的常用中药，其中卢教授针对心力衰竭病人病机的转归特点专创强心颗粒一方，在治疗心力衰竭病人方面取得良好的疗效及反馈，得到广泛的肯定。目前，关于复方扶芳藤合剂的主要成分扶芳藤的文献报道及实验研究尚不足，其中药理学物质基础及作用机制文献缺少更为明显，仍需进一步开发研究。本研究通过BATMAN-TCM系统进行KEGG通路分析，得到扶芳藤富集的生物学通路18条，其中Inflammatory Mediator Regulation of TRP Channels TRP信号通路与心血管疾病密切相关，而与心血管疾病相关的靶点为CCL2、OPRK1、TRPA1、TRPM8、TRPV3、CCL2、OPRK1。提示未来可以从这7个靶点及1个通路对扶芳藤及扶芳藤制剂治疗心血管疾病方面进行进一步研究。