清肝益肾祛风方治疗肝肾阴虚、风阳上扰型高血压前期的临床研究

贾成林熊敏琪吴丹丹陈 瑜3张 腾3

高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素，具有发病率高、致残率高、致死率高以及知晓率、治疗率、控制率低的特点，从一级防治战略出发，国际上提出了“高血压前期”(prehypertension，P-HTN)的概念，成人P-HTN群体的急剧上升并年轻化，以及不正常血压对机体产生的早期损害已受到临床与学术界的高度关注，以P-HTN为切入点对高血压进行早期干预研究具有现实意义和战略意义。西医对于P-HTN存在着“无症”可对与标签效应等的争论和困境。中医药“治未病”具有成熟的理论体系和悠久的临床积累，在抗高血压方面具有多环节、多途径、多靶点的作用特点。本课题组前期临床应用清肝益肾祛风方防治P-HTN取得了较满意的疗效[1]。本课题组根据中医学对高血压的认识，同时结合临床观察，总结出了高血压及P-HTN的发病过程是以肝肾阴虚、肝阳偏亢为主，兼夹痰、瘀，日久动风的复杂病理过程，并制定出清肝、益肾、祛风法治疗策略，并取“清空膏”“三草一精汤”、天麻钩藤饮组方精髓进行组方：川芎15 g，柴胡15 g，黄连6 g，羌活15 g，防风15 g，夏枯草30 g，川牛膝15 g，黄精15 g，石决明20 g，炒黄芩15 g，桑寄生15 g，炙甘草10 g，生姜9 g等。其中，羌活、防风入太阳，柴胡入少阳，皆辛轻上升，祛风胜湿之药。川芎入厥阴，为通阴阳血气之使。黄芩、黄连苦寒，以羌、防之属升之，则能去湿热于高巅之上。石决明有平肝熄风之功效，夏枯草以清肝，黄精、桑寄生以益肾、祛风湿，怀牛膝则引血下行、活血通络、补益肝肾，起到清肝益肾祛风之效。本研究探讨清肝益肾祛风方对肝肾阴虚、风阳上扰型P-HTN的干预作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已通过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审批，并于中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR-RNRC-13003847)。选取2014年1月—2016年10月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院门诊符合肝肾阴虚、风阳上扰型P-HTN男性病人30例为研究对象，年龄(42.93±12.43)岁，受试者均知情同意。

1.2 诊断、纳入与排除标准

1.2.1 诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[2]中中药新药治疗高血压的中医辨证分型，参照卫生部疾病预防控制局、中国高血压联盟和国家心血管病中心制定的《中国高血压防治指南(2010年版)》[3]及2003年美国JNC7[4]制定的P-HTN诊断标准。

1.2.2 纳入标准 ①男性；②年龄>18岁，且<65岁；③符合诊断标准；④签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①继发性高血压、恶性高血压者；②有严重心脑血管疾病、严重呼吸系统疾病、严重肝肾损害及恶性肿瘤者；③有肝炎、结核、艾滋病等传染性疾病者；④年龄<18岁或>65岁。

1.3 方法 采用张腾教授经验方清肝益肾祛风方[1](柴胡、川芎、黄连、羌活、防风等)，由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科统一购买并制成水煎剂400 mL，早晚分服，干预1个疗程(6个月)。

1.4 观察指标

1.4.1 肝肾功能指标 分别于治疗前后，病人空腹状态抽血检测肝功能(天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰酶)、肾功能(血尿素氮、肌酐、尿酸)指标。

1.4.2 24 h动态血压 采用美国suntech medical oscar2tm动态血压检测系统于治疗前后分别进行24 h血压监测。监测时间统一为08:00～09:00到次日08:00～09:00。嘱病人在袖带充气时，尽量保持平静，白昼监测频率为每次30 min。夜间为每次45 min。监测结束后，分别统计治疗前后24 h平均收缩压(24 hSBP)、白昼平均收缩压(dSBP)、夜间平均收缩压(nSBP)、24 h平均舒张压(24 hDBP)、白昼平均舒张压(dDBP)、夜间平均舒张压(nDBP)、24 h平均动脉压(24 hMAP)、白昼平均动脉压(dMAP)、夜间平均动脉压(nMAP)、24 h脉压差(24 hPP)、白昼脉压差(dPP)、夜间脉压差(nPP)以及24 h收缩压负荷(24 hSBPp)、白昼收缩压负荷(dSBPp)、夜间收缩压负荷(nSBPp)、24 h舒张压负荷(24 hDBPp)、白昼舒张压负荷(dDBPp)、夜间舒张压负荷(nDBPp)。同时，统计分析所有病人起床后2 h内血压的平均值与包括夜间最低血压在内的1 h平均血压的差值，即晨峰现象，≥35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)视为高晨峰现象。

1.4.3 血糖、血脂指标 分别于治疗前后检测所有病人血清三酰甘油、总胆固醇、空腹血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白指标。

2 结 果

2.1 治疗前后肝肾功能比较 所有病人口服清肝益肾祛风方1个疗程后，天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰酶、血尿素氮、肌酐、尿酸与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明清肝益肾祛风方安全可靠。详见表1。

时间例数天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)碱性磷酸酶(U/L)γ-谷氨酰酶(U/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)治疗前3024.38±1.1728.83±2.3378.73±3.7937.67±4.105.00±0.2475.07±1.80378.50±19.99治疗后3023.80±0.9828.27±2.3878.17±3.0434.57±3.014.88±0.1972.13±2.01364.18±18.61

注：两组各项比较，均P>0.05。

2.2 治疗前后24 h动态血压比较 应用清肝益肾祛风方治疗后，24 hSBP、dSBP、nSBP、24 hDBP、dDBP、nDBP、24 hMAP、dMAP、nMAP、24 hPP、dPP、nPP均显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 治疗前后24 h动态血压比较(±s) 单位：mmHg

与治疗前相比，①P<0.05。

2.3 治疗前后晨峰现象比较 治疗前，81.25%的病人出现高晨峰现象，升高(44.33±1.20)mmHg；清肝益肾祛风方治疗后，92.30%病人高晨峰现象改善，为(23.21±2.26)mmHg。

2.4 治疗前后血压负荷比较 清肝益肾祛风方治疗1个疗程后，收缩压及舒张压负荷显著降低。详见表3、表4。

表3 治疗前后收缩压负荷比较(±s) 单位：%

与治疗前比较，①P<0.05。

表4 治疗前后舒张压负荷比较(±s) 单位：%

与治疗前比较，①P<0.05。

2.5 治疗前后血糖、血脂水平比较 应用清肝益肾祛风方治疗后，三酰甘油、总胆固醇、空腹血糖均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 治疗前后血脂、血糖水平比较(±s) 单位：mmol/L

与治疗前比较，①P<0.05。

3 讨 论

P-HTN是高血压的“后备军”，相关流行病学研究显示，各国P-HTN处于高患病率状态[5-6]，且病人的心脑血管疾病的发病风险显著升高[7-9]，因此，对P-HTN早认识、早控制、早防治在临床与学术界已达成共识。对P-HTN病人早期采取干预措施，可阻止或延缓其发展成高血压，减少或逆转靶器官损伤，降低心脑血管事件发生。目前各国高血压防治指南针对P-HTN病人提出需进行生活方式干预，以非药物治疗为主，P-HTN病人是否应该应用西药，药物治疗的种类、时间、剂量、效果、副作用等如何评估和确立，西药干预P-HTN的诸多不足等问题都没有得到很好的解决，且P-HTN病人可能进入“病人角色”而形成标签效应，影响受试者的生活质量。而中医药通过治未病学说的理论体系对P-HTN进行早期干预具有一定的优势。有研究表明，24 h动态血压的变化与左室肥大具有一定的相关性[10]。因此，本研究通过24 h动态血压监测分析，结果提示清肝益肾祛风方能显著降低P-HTN病人24 h、白昼、夜间平均收缩压和平均舒张压，表明清肝益肾祛风方在病人体内的有效药物浓度可维持，特别是在夜间，可实现血压的平稳下降。平均动脉压可反映血压水平稳定性及大动脉弹性，是一项评价血压控制情况更为综合的指标，清肝益肾祛风方可显著降低受试者24 h、白昼、夜间平均动脉压，推测清肝益肾祛风方可能在维持血压稳定性方面具有一定作用。脉压是监测高血压等心脑血管事件发生发展的重要和敏感指标，在一定程度上可反映大动脉弹性和靶器官的损害程度，清肝益肾祛风方可显著降低24 h、白昼、夜间平均脉压，表明清肝益肾祛风方可能在改善大动脉弹性，减轻靶器官的损害程度，减少心脑血管事件的发生上具有一定作用。有研究表明，高晨峰现象与心血管事件密切相关[11]。本研究结果表明，清肝益肾祛风方可显著改善病人高晨峰现象。血压负荷是预测高血压靶器官损害的重要指标，长期血压水平升高会导致心脏压力负荷增高，24 h、白昼、夜间血压负荷增加表明病人长时间处于高血压水平，清肝益肾祛风方可显著降低病人24 h、白昼、夜间收缩压和舒张压负荷，表明清肝益肾祛风方在一定程度上可恢复血压昼夜节律，减轻靶器官压力负荷，减少靶器官损害。研究表明，在P-HTN病人中代谢综合征(MS)的发生率为15.2%，MS可增加P-HTN病人发生心脑血管疾病的危险[12-14]。本研究结果发现，30例P-HTN病人空腹血糖均值5.95 mmol/L(>5.6 mmol/L)，三酰甘油均值2.09 mmol/L(>1.70 mmol/L)，诊室收缩压均值>130 mmHg，诊室舒张压均值>85 mmHg，根据NCEP-ATPⅢ对MS的修订标准，已经达到MS诊断标准。经清肝益肾祛风方治疗后，P-HTN病人三酰甘油、总胆固醇、空腹血糖含量均显著降低，提示清肝益肾祛风方同时具有一定的脂质调节作用。同时清肝益肾祛风方干预后病人肝肾功能均无显著变化，表明清肝益肾祛风方安全可靠。

综上所述，清肝益肾祛风方具有显著的降压效果，且具有平稳降压、恢复血压昼夜节律、减轻靶器官损害等方面的作用特点，同时又可调节机体血脂、血糖代谢，体现中医药作用多靶点、多通路的作用优势，将为临床应用提供新的治疗思路与药物。