IgG4相关性甲状腺疾病9例临床特征分析

柴晓峰 童安莉 许岭翎 连小兰

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种近年来新认识的IgG4介导的自身免疫性疾病，以大量的IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎等为特点[1]。甲状腺受累在IgG4-RD中所占的比例很低，在目前的报道中，多数不超过5%，可能存在人种、地域差别[2～4]。典型的临床表现为甲状腺弥漫性肿大，严重时导致纤维化乃至硬化。但临床表现异质性明显。需与传统的自身免疫性甲状腺疾病相鉴别。

近年来，笔者医院针对IgG4-RD的诊治，通过组织病理学诊断，确诊为IgG4相关性甲状腺疾病(IgG4-related thyroid disease，IgG4-RTD)的患者，目前仅为9例。现回顾性分析总结9例患者的人口统计学特点、临床特征、实验室检查及治疗等。

材料与方法

1.研究对象：收集2014年1月～2019年4月在北京协和医院住院诊治，通过病理诊断为IgG4-RTD的患者9例。符合2011年IgG4-RD综合诊断标准[1]：(1)一个或多个器官存在典型的弥漫性/局限性肿大或团块。(2)血清IgG4水平增高(≥1350mg/L)。(3)组织病理学显示：①弥漫性淋巴浆细胞浸润及纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润， IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞>40%，且>10个IgG4阳性浆细胞/HP。确诊：上述条件(1)+(2)+(3)；排除恶性肿瘤、结缔组织病及其他临床表现与IgG4-RD相似的疾病。

2.方法：采集IgG4-RTD患者临床诊治的信息，统计人口学、诊断年龄、甲状腺受累症状、其他受累器官、实验室检查及治疗随诊情况。实验室检查包括血、尿常规、肝脏、肾脏功能、IgG4、甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)、甲状腺抗体(A-Tg、A-TPO)以及甲状腺超声。

结 果

1.IgG4-RTD患者的人口学特征：9例IgG4-RTD患者中，1例是通过手术获得病理诊断，8例(88.9%)均通过甲状腺穿刺活检获得病理诊断，其中，男性2例(22.2%)，女性7例(77.8%)，男性∶女性=1.0∶3.5。诊断时的年龄为26～58岁，平均年龄46.6±10.3岁，50岁以上占55.6%，40岁以上占77.8%，详见表1。

表1 9例IgG4-RTD患者的临床特征

*手术证实为甲状腺乳头状癌;甲减.甲状腺功能减退

2.IgG4-RTD患者的受累器官：3例(33.3%)患者为单纯甲状腺受累，6例(66.7%)为多病灶受累，受累器官依次为：肺脏3例(33.3%)，胰腺2例(22.2%)，胆管1例(11.1%)，垂体1例(11.1%)，肾脏1例(11.1%)，泪腺1例(11.1%)。IgG4-RD最常累及的其他表浅器官，如淋巴结、颌下腺等，在9例IgG4-RTD的患者中均未见累及。

多器官受累的患者平均年龄为51.2岁，单纯甲状腺受累的患者平均年龄为37.3岁，发病年龄与多器官受累者比较更年轻。

3.IgG4-RTD患者甲状腺病变特征：9例(100%)患者均存在不同程度的甲状腺弥漫性病变及肿大，其中2例(22.22%)患者因甲状腺肿大质硬存在压迫症状。4例(44.4%)患者同时合并甲状腺结节，其中1例(11.1%)患者超声提示结节具备恶性征象。手术后病理确定为甲状腺乳头状癌合并IgG4-RTD。另外1例(11.1%)患者以甲状腺肿痛、低热等亚急性甲状腺炎的表现为始发症状，但迁延1年不愈。

7例(77.8%)患者TGAb水平增高，且均为高效价增高。6例(66.7%)患者TPOAb水平增高，其中3例(33.3%)为高效价增高。TGAb升高幅度明显高于TPOAb。2例患者TGAb与TPOAb均为阴性，但超声提示弥漫性病变，病理均存在有淋巴细胞及浆细胞浸润。

7例(77.8%)患者诊断时处于甲状腺功能减退状态，需要持续左甲状腺素钠50～200μg/d替代治疗，平均为104μg/d。2例(22.2%)患者诊断时甲状腺功能正常，本组没有患者合并甲状腺功能亢进症。

4.IgG4-RTD患者的实验室检查：血清IgG4水平治疗前最高为11400mg/L，最低为1320mg/L，平均值在3808mg/L。仅2例(22.2%)患者IgG4在5000mg/L以上。5例(55.5%)患者血清IgG4在3000mg/L以下，为轻度增高。血清IgG4升高的程度与受累的器官数量并无直接相关，详见图1。

图1 血清IgG4水平与受累器官数目的关系

5.IgG4-RTD患者的治疗：6例(66.7%)患者应用糖皮质激素治疗，包括5例多器官受累及1例单纯甲状腺受累的患者。糖皮质激素的起始剂量为30～50mg/d。仅1例同时起始免疫抑制剂，另1例在激素减量后反复，加用免疫抑制剂，但短期应用出现粒细胞缺乏而停药。治疗前血清IgG4平均水平为4310mg/L，治疗后血清IgG4水平1年内达最低值987mg/L，下降程度为77.1%，疗效显著。其中4例(44.4%)患者血清IgG4水平在糖皮质激素减量后出现反复波动性升高，包括同时起始免疫抑制剂治疗的1例患者。2例(22.2%)患者治疗后1年内血清IgG4水平下降至正常，且随诊期间未再反复。糖皮质激素治疗的疗程均在2年以上。

3例未应用糖皮质激素治疗者，血清IgG4平均为2803mg/L，观察随诊期间，血清IgG4水平逐渐下降，最低降至1216mg/L，下降幅度为56.6%。治疗及随诊后患者血清IgG4水平变化，详见图2。

图2 治疗或随诊后血清IgG4水平的变化

讨 论

虽然IgG4-RTD是一种新认识的疾病，但其实有很多临床已经熟知的疾病，都属于其中的一个部分。按照目前的认识，IgG-RTD被分为3个亚型，即Riedel甲状腺炎型、慢性淋巴细胞性甲状腺炎型(尤其是纤维化类型)、Graves病型(包含眼病)[5～9]。这些常见的自身免疫性甲状腺疾病，其组织病理类型，与IgG4-RTD既有一致的地方，也有不同的地方。有研究发现，在6例Riedel甲状腺炎患者的手术标本，进行IgG4相关的染色，确定其中3例符合IgG4-RTD的诊断[5]。王珊等[6]对既往5例Riedel患者的手术标本进行免疫组化研究，均显示不同程度IgG4计数(20～400个/HPF)，其中2例患者符合IgG4-RTD的诊断。在慢性淋巴细胞性甲状腺炎和Graves病患者中进行的相关研究中，也发现类似的情况，部分患者可以到达IgG4-RTD的诊断标准[7～9]。其中, Riedel甲状腺炎型,由于显著纤维化，特征性最为明显。而慢性淋巴细胞性甲状腺炎型，基础众多，所占比例最高，但特征性不明显。本组9例患者，均呈现为慢性淋巴细胞性甲状腺炎型，是最常见的IgG4-RTD亚型。如何从传统的慢性淋巴细胞性甲状腺炎中，识别出IgG4相关的患者，存在一定的困难。

作为IgG4-RTD，与传统自身免疫性甲状腺疾病比较，具有发病年龄轻，女性/男性比例低的人口学特征[7]。本研究仅9例患者，女性是男性的3.5倍，其女性患者比例低于慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者。9例患者平均年龄为46.6岁，符合IgG4-RD的人口学特征，但单纯甲状腺受累的患者，平均年龄明显较多器官受累的患者年轻[10]。因此单纯甲状腺受累的患者是以相对年轻的女性患者更常见。但本组患者人数少，流行病学特征尚需要更多的病例确定。

IgG4-RTD的临床表现，与传统的自身免疫性甲状腺炎有非常一致的地方，包括超声提示弥漫性病变，甲状腺自身抗体阳性，以及甲状腺功能异常。相对比较特征性的部分包括：高效价的甲状腺自身抗体阳性，病情进展快，纤维化明显[7]。

本组9例患者，超声均提示甲状腺弥漫性病变，甲状腺自身抗体阳性的比例达77.8%，临床符合慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断。但患者甲状腺自身抗体倾向于高效价阳性，尤其是TGAb水平，7例均为高效价阳性，比例高达77.8%。而TPOAb高效价阳性仅有3例(33.3%)，其中包括2例单纯甲状腺受累的患者。因此，TGAb的高效价阳性，对于IgG4-RTD的诊断价值更高，这不同于慢性淋巴细胞性甲状腺炎中TPOAb阳性更有价值。也再次表明这两种疾病虽然都是自身免疫所介导，并不是完全一致的。

9例IgG4-RTD的在患者诊断时，有7例已经存在甲状腺功能减退症，并且是持续性存在，需要长期左甲状腺素钠替代治疗。由于甲状腺功能减退症的症状不具特异性，多数患者均为体检或偶然发现甲状腺功能的病变，无法得到确定的病程。

2例患者存在甲状腺明显肿胀造成压迫症状。1例患者在颈部增粗的同时，发现严重的临床甲状腺功能减退症，在予以左甲状腺素充足替代治疗后，甲状腺质硬肿胀、压迫症状无改善，组织病理学提示淋巴细胞浆细胞浸润为主。另外1例患者甲状腺肿大、甲状腺功能减退症多年，长期替代治疗维持甲状腺功能正常的状态下，出现甲状腺进一步肿大造成压迫症状，组织病理学显示淋巴浆细胞浸润的同时，纤维组织增生明显。这2例患者的甲状腺形态学改变，伴随甲状腺功能减退症，但均不会因为替代治疗而恢复。这也是IgG4-RTD与慢性淋巴细胞性甲状腺炎在临床上的不同之处。且2例IgG4-RTD患者病程不同，纤维化的程度不同。提示慢性淋巴细胞性甲状腺炎亚型，与Riedel甲状腺炎亚型，似乎也并非截然不同。

研究发现，在Riedel甲状腺炎患者的组织中，随着病程的延长，IgG4阳性的浆细胞的比例越来越低，而纤维化的情况越来越重[5]。Riedel甲状腺炎亚型可能是IgG4-RTD晚期纤维化之后的一种表现。此2例患者在激素治疗后甲状腺均可变软、缩小，缓解压迫症状。若无及时认识治疗，在数年后由于纤维化加重，可能需要手术治疗。及时确诊IgG4-RTD，对于纤维化进展快的患者，给予糖皮质激素治疗，是减轻纤维化，避免不必要手术的重要因素。这也是IgG4-RTD诊断的意义所致。

针对IgG4-RTD的治疗，原则与IgG4-RD是一致的[11]。对于晚期纤维化、压迫症状为主的患者，需要手术治疗解除梗阻。急性期以炎性细胞浸润为主的患者，一线治疗是糖皮质激素，可以延缓进展，避免纤维化，减少不必要的手术。本组6例糖皮质激素治疗的患者，血清IgG4水平见到显著下降。但激素减量易出现反复，有报道发现IgG4相关胰腺炎在诱导治疗缓解后随诊平均60个月，复发率为47.7%[12]。本组6例糖皮质激素治疗的患者，随诊12个月即可见4例病情反复，与文献报道一致，推荐小剂量长疗程治疗[11]。至于免疫抑制剂的联合治疗，尚存在争议，本组患者联合治疗仅1例，且依然存在病情反复，无法评判效果。此外，糖皮质激素治疗后，左甲状腺素钠的用量稳定，对于甲状腺功能状态，似乎并无明显改善。

对于IgG4-RD患者，受累器官表浅，无明显进展的患者，可以观察随诊。本组有3例患者，病变进展不明显，随诊1～4年的过程中，病变未进展，血清IgG4水平呈下降趋势，平均下降56.6%。IgG4-RTD作为一种自身免疫性甲状腺疾病，存在异质性，是否有自愈的可能，需要更长时间的观察随诊。

由于部分肿瘤具有拟IgG4的作用，血清IgG4增高的重要的鉴别是恶性肿瘤，组织病理学是最重要的鉴别手段，诊断强调病理证据。在极罕见的情况下这两种情况可以并存。本组1例患者通过甲状腺手术，病理确定为IgG4-RTD同时合并甲状腺乳头状癌。之前也曾有类似个案报道[13]。血清IgG4与肿瘤的生物学行为之间，可能存在更复杂的关系，需要更多的研究明确。

IgG4-RTD是一种少见疾病，常为全身多器官受累的一部分病变。临床表现与传统的自身免疫性甲状腺疾病类似，但发病更早，进展更快。甲状腺肿大严重时可伴压迫症状，甲状腺自身抗体高效价增高，TGAb特征性更明显。对于糖皮质激素治疗敏感，但易反复。若晚期纤维化明显，需要手术解除梗阻压迫。对于侵袭性强的自身免疫性甲状腺疾病，需警惕IgG4-RTD。及时诊治，避免不必要的手术。