治疗前淋巴细胞/单核细胞比值与中国食管鳞癌患者预后关系的Meta分析

王 彦 徐文颖 蒲俊栏 杜秋静 吴砚铭 沈 诚 车国卫

食管癌是一种发生率较高且高度恶性的肿瘤，其致死率位于全球恶性肿瘤致死率的第4位[1]。在中国，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是食管癌中最为常见的一种病理类型(占食管癌的90%左右)[2]。根治性食管切除术加全淋巴结清扫术是目前ESCC的主要治疗方案；由于局部或远处复发率较高，大部分患者的预后情况并不乐观[3]。到目前为止，TNM分期依然是判断患者预后和指导治疗方案的主要工具，然而，即使是同一分期的患者预后也可能会有较大差异；因此，笔者仍需寻找更多可靠的预后指标来评估患者的预后风险并指导临床工作。

大量研究表明，全身炎性反应与肿瘤的发生、发展及转移密切相关[4]。目前发现能够较好地反映全身炎性反应状态的指标有淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)，C反应蛋白等[5]。这些指标与ESCC预后的关系已有文献进行了证实[6]。本研究则主要探究LMR在中国ESCC患者(Chinese esophageal squamous carcinoma, CESCC)中的预后价值。

资料与方法

1.纳入标准：①有关治疗前(包括新辅助治疗、放化疗、免疫治疗、手术等)LMR与CESCC预后相关性的文献；②所有病例均为经病理学确诊的原发性ESSC；③文献中根据LMR值将患者分到高LMR或低LMR组进行对比；④文献涉及总生存率(overall survival, OS)、无病生存率(disease-free survival, DFS)或肿瘤相关生存率(cancer-specific survival, CSS)等结局指标，并提供了相应的风险比(hazard ratio, HR)、95%置信区间(confidence interval, CI)或生存曲线等数据。

2.排除标准：①文献类型为综述、个案报道或会议摘要等；②非原发性ESCC如复发癌或转移癌的研究，涉及其他类型的食管癌或其他国家的患者；③文献中未提供足够资料计算OS的HR值及相应的95% CI；④纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa Scale，NOS)评分≤5分的文献[11]；⑤重复发表或资料雷同的研究。

3.检索方法：以“esophageal”“esophagus”“carcinoma”“tumor”“cancer”“neoplasm”“lymphocyte to monocyte ratio”“lymphocyte monocyte ratio”“LMR”为英文关键词检索PubMed、EMBASE、The Cochrane library、Web of Science等英文数据库；以“食管癌”“食管肿瘤”“淋巴细胞”“单核细胞”“淋巴细胞/单核细胞比值”为中文关键词检索CNKI、VIP、SinoMed等数据库，检索纳入文献的发表时间为自数据库建立至2018年12月31日。以英文数据库为例，具体检索策略为：(esophageal OR esophagus) AND (tumor OR cancer OR neoplasm OR carcinoma) AND (LMR OR lymphocyte to monocyte ratio OR lymphocyte monocyte ratio)。并补充检索纳入文献的参考文献。

4.文献筛选、资料提取：由两名研究者根据纳入排除标准独立进行文献筛选，若出现分歧则通过讨论解决。提取的资料主要包括第1作者姓名、发表时间、样本大小、性别、TNM分期、治疗方式、中位随访时间、LMR临界值、结局指标、HR及其95% CI。

5.文献质量评价：采用NOS[7]评价标准进行评价，总分为9分，评分≥6分的研究被视为高质量研究，由两名评价者独立对本研究纳入文献进行质量评价。

6.统计学方法：使用 Stata 12.0统计学软件对纳入文献进行分析处理，采用HR及95% CI评价LMR与CESCC预后的关系。利用Q检验和I2统计量进行异质性评价，当I2>50%或P<0.05 时说明存在显著异质性，使用随机效应模型，反之则使用固定效应模型[8]。亚组分析寻找异质性的来源或进一步论证 Meta 分析的结果。利用敏感度分析评估结果的稳定程度。采用 Begg漏斗图和Egger′s检验检测发表偏倚，以P<0.05为提示存在显著的发表偏倚。

结 果

1.文献检索结果：根据检索策略共检索到136篇文献，剔除44篇重复文献后，经阅读文题、摘要初筛排除77篇文献，最后阅读全文排除无结局指标相关数据或重复的4篇文献，最终纳入11篇文献进行Meta分析[9～19]。具体筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程

2.纳入研究的基本特征：所有纳入研究均为回顾性研究，总计4545例患者；其中9篇文献报道了治疗前LMR与CESCC患者OS的关系[11～19]，5篇文献报道了LMR与DFS的关系[11,12,14,15,17]，2篇文献报道了LMR与CSS的关系[9,10]。各研究的基本信息及NOS评分详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

-.未给出相关数据；OS.总生存率；DFS.无病生存率；CSS.肿瘤相关生存率；R.文献报道

3.Meta及亚组分析：Meta分析结果显示，相比于治疗前LMR较高的患者， LMR较低患者的OS明显更低，差异有统计学意义(HR=1.49，95% CI: 1.25～1.79，P=0.000)，伴较高异质性(I2=58.5%)，详见图2；基于治疗方案和临界值的亚组分析进一步论证了LMR与OS的关系。根据治疗方案和LMR临界值这两个因素进行的亚组分析进一步论证了上述结果(表2)。

图2 治疗前LMR与中国食管鳞癌患者总生存率关系的森林图

同时，治疗前LMR也与CESCC患者的DFS(HR=1.47, 95% CI: 1.24～1.74,P=0.000;I2=41%,图3)和 CSS (HR=1.64, 95% CI: 1.29～2.08,P=0.000;I2=0.0%,图4)存在显著相关性(表2)。

4.敏感度分析：通过逐篇剔除纳入文献的方式进行敏感度分析，其结果显示针对OS的Meta分析结果稳定、可靠(图5)。

表2 Meta及亚组分析结果

图3 治疗前LMR与中国食管鳞癌患者无病生存率关系的森林图

图4 治疗前LMR与中国食管鳞癌患者肿瘤相关生存率关系的森林图

图5 敏感度分析

5.发表偏倚：Begg′s和Egger′s检验所得P值分别为0.095和0.077，且Begg漏斗图未见显著不对称(图6)，均提示不存在显著的发表偏倚。

图6 Begg漏斗图检测发表偏倚

讨 论

本研究应用Meta分析的方法探究了治疗前LMR在CESCC患者中的预后价值，共纳入11项研究，共计4545例患者，结果显示治疗前LMR与CESCC患者的OS、DFS及CSS均存在显著相关性，说明LMR可能在CESCC患者预后方面有较高的预测价值。

治疗前LMR较低患者的预后更差可能与如下机制相关。既往研究显示，淋巴细胞可以通过表达重组抗原受体来调节免疫监视过程，CD4+和CD8+T细胞具有诱导癌细胞凋亡、对肿瘤细胞表现出细胞毒活性的作用，从而抑制肿瘤的发生、发展[20,21]；肿瘤浸润CD4+、CD8+T细胞被认为与多种恶性肿瘤的预后显著相关[22,23]。淋巴细胞计数降低可能会导致抗肿瘤免疫反应功能下降，从而影响患者预后。单核细胞也与肿瘤的发生、发展密切相关，例如在肿瘤微环境中分化为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)，而TAMs受到肿瘤源性趋化因子的影响，会通过分泌生长因子和细胞因子加速肿瘤进展、促进血管生成以及对抗免疫反应。TAMs浸润增加是肿瘤患者预后不良的因素之一。因此，LMR可能代表了机体抗肿瘤免疫功能与肿瘤促进反应之间的平衡状态，从而起到预测患者预后的作用。

事实上，已有两位研究者利用Meta分析的方法对LMR在ESCC患者中的预后价值进行了探究。Hu等[24]纳入7项研究1701例患者，其中仅5项研究(1027例)报道了LMR与OS的关系，并且纳入文献中Liu等[25]的研究对象涉及胃食管交界癌，本研究予以剔除。Sun等[6]纳入6项研究2332例患者，除纳入了Liu等[25]研究外，该项Meta分析还将OS和CSS视为同一终点事件进行研究；此外，他们都纳入了来自其他国家的ESCC患者。因此，由于上述局限性或缺陷的存在，这两篇Meta分析均未能较好地论证治疗前LMR在CESCC患者中的预后价值。

本研究的主要临床意义在于不仅能够通过患者治疗前LMR的高低协助判断其预后的好坏，也能在一定程度上指导治疗决策的制定。在相同情况下，相对于LMR高的CESCC患者，LMR较低的患者可能更能从新辅助放化疗、术后辅助放化疗中获益，即这部分患者可能应该接受更为积极的治疗。此外，在肿瘤相关治疗前针对系统性炎性反应的治疗也可能会改善患者的预后。Zhao等[26]Meta分析发现非甾体类抗炎药能有效降低肿瘤转移的风险。当然，上述建议和观点还需进一步研究证实。

本研究存在以下不足：①本研究最终纳入的文献都是回顾性研究，故可能存在较大偏倚；②由于未能获得纳入文献的原始数据，故无法以性别、分期等预后因素进行分层分析；③纳入文献的LMR临界值范围为2.3～5.3，故LMR(在不同人群)的最佳临界值还需要更多大样本研究来确定；④本研究针对OS的Meta分析存在显著的异质性，但基于治疗方案、临界值的亚组分析未能寻找到异质性的来源；⑤本项Meta分析虽然进行了全面的文献检索，但是所纳入的文献均为已发表文献，可能会漏掉阴性结果的研究，造成一定的发表偏倚。

综上所述，本研究利用Meta分析的方法对相关研究的结果进行分析合并，发现治疗前LMR与CESCC患者的预后显著相关，可能具有较高的临床价值。但由于上述不足的存在，结果还需要开展更多样本的前瞻性实验来证实。