贝伐珠单抗联合化疗治疗卵巢癌腹腔积液的Meta分析

周 军 米登海 沈少艳 李 征

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，由于卵巢位置较深，发病隐匿，临床症状出现较晚，大多数患者确诊时已处于晚期，其病死率位居妇科恶性肿瘤首位，严重威胁女性生命安全。且卵巢癌极易发生种植转移，晚期患者多合并腹腔积液。大量腹腔积液导致患者出现腹胀、腹痛、呼吸困难，严重影响患者生活质量。目前，其恶性腹腔积液的治疗方法主要有全身化疗、腹腔穿刺及置管引流、腹腔内注射化疗药物以及给予利尿剂、限制水钠摄入、补充白蛋白等，但总的效果较差，疗效不满意，恶性腹腔积液的处理已成为肿瘤科的难点之一[1，2]。

有研究发现恶性腹腔积液中抗血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor， VEGF)水平过高，而VEGF可以刺激新生血管生成、增加微血管通透性从而促进腹腔积液形成[3]。贝伐珠单抗是首个重组人抗血管内皮生长因子受体抑制剂，可有效抑制肿瘤血管生成及阻碍腹腔积液生成[4～6]。

目前其治疗卵巢癌腹腔积液的研究越来越多，但多以静脉用药为主，且剂量较高。El-Shami等[7]将贝伐珠单抗局部注射入腹腔，发现即使较低剂量(5mg/kg)即可达到良好控制效果，但多数研究规模较小，说服力有限，缺乏相关循证医学证据。因此，本研究拟系统评价贝伐珠单抗联合化疗腹腔注射治疗卵巢癌腹腔积液的疗效及安全性，为进一步的临床实践提供参考依据。

资料与方法

1.纳入与排除标准：纳入标准：(1)研究类型：RCTs，无论是否分配隐藏或采用盲法，语种不限。(2)研究对象：所有患者均经病理或细胞学确诊为卵巢癌且伴腹腔积液存在；预期生存期>3个月；其他主要器官功能良好。(3)干预措施：试验组采用贝伐珠单抗联合化疗药物腹腔注射，对照组采用单纯化疗药物腹腔注射，无论两组是否同时给予热灌注或全身静脉化疗。(4)结局指标包括以下至少1种：近期疗效：完全缓解(complete response， CR)率、总有效率(overall response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)；生活质量：生活质量改善率、总稳定率；不良反应：白细胞计数减少、消化道反应、发热、血小板计数减少、血红蛋白减少、肝脏、肾功能异常、疼痛、疲乏等。(5)近期疗效、生活质量评价标准：近期疗效评价采用世界卫生组织(WHO)疗效评价标准。WHO标准中CR定义为：患者腹腔积液完全消失，维持时间超过 4 周；部分缓解(PR)：患者腹腔积液减少>50%，维持时间超过 4 周；稳定(SD)：腹腔积液减少 <50% 或无显著变化；ORR 以CR+PR计算,DCR以 CR+PR+SD计算；生活质量改善情况评价标准采用KPS 评分：与治疗前比较KPS评分增加≥10分为改善；KPS 评分增加但<10分为稳定；KPS 评分减少为下降。总稳定率(%)= (改善+稳定) /总例数×100%。排除标准：(1)非卵巢癌腹腔积液的研究。(2)综述、病例报道、非随机对照的研究、回顾性研究。

2.检索策略：计算机全面检索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、The Cochran Library、PubMed、EMbase等数据库，同时从参考文献、百度学术、微软学术、Google Scholar查找作为参考，与本领域研究者、通讯作者联系尽可能获取以上检索未发现的信息。检索时间从贝伐珠单抗上市时间(2000年)～2019年3月17日。检索词分干预措施和目标疾病两部分，检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索测定。英文检索词包括bevacizumab、avastin、peritoneal effusion、ascite、peritoneal fluid、ascitic fluid、ovarian neoplasm*/tumor*/cancer*//carcinoma*等；中文检索词包括贝伐珠单抗、贝伐单抗、安维汀、阿瓦斯汀、腹腔积液、腹水、卵巢癌、卵巢恶性肿瘤、卵巢上皮癌等。

3.文献筛查和资料提取：根据研究目的及纳入标准进行文献筛选，利用EndNote文献管理软件进行题目和摘要的阅读，明确排除不符合的文献，对初步纳入的文献进一步精读全文，依据纳入标准进一步确定最终纳入的文献；然后对以下资料进行详细提取：(1)患者基本信息。(2)研究特征、方法质量学、干预措施、化疗方案等。(3)结局指标等。所有步骤由两名研究者背对背独立进行并交叉核对，若遇到疑问，则通过第3位研究者判定。文献中缺乏的重要资料与作者联系进行补充。

4.质量评价：采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0对纳入文献进行质量学评价，具体包括：(1)随机产生过程。(2)是否采用分配隐藏。(3)是否采用盲法。(4)结局数据的完整性，有无失访或中途退出。(5)是否选择性发表。(6)是否有其他偏倚、意向性分析。

5.统计学方法：采用RevMan5.3软件对数据进行统计分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)作为效应量。各纳入研究结果间的异质性大小均采用χ2检验，当各研究间统计学同质性较好，即P>0.1且I2<50%，采用固定效应模型进行分析；若各研究间统计学同质性差、异质性偏大，即P<0.1或者I2>50%时，视具体情况采用随机效应模型或者亚组分析进行Meta分析。

结 果

1.文献检索结果：初检出相关文献166篇，通过EndNote文献管理软件去重45篇，阅读文献题目和摘要后排除106篇，初步纳入相关文献16篇；阅读全文后根据纳入排除标准排除10篇，最终纳入6个RCT，共416例患者，检索过程详见图1[8～13]。

2.纳入研究的一般情况及质量评价：本研究共纳入6篇RCT，各文献两组患者基本特征等基线资料较一致，差异无统计学意义(P>0.05)。共有416例患者纳入，其中试验组211例，对照组205例。纳入研究方法学质量的报道中6个研究均提及随机，3篇提及采用随机数字表法，2篇提及采用盲法，无失访及中途退出，纳入研究的基本特征和质量评价详见表1、表2和图2。

图1 文献检索及筛选过程图

3.近期疗效：4个 RCT完全缓解率的Meta分析结果显示：贝伐珠单抗联合化疗腹腔注射组(试验组)高于单纯腹腔化疗组(对照组)，差异有统计学意义(RR=1.44，95%CI：1.04～2.00，P=0.03)，详见图3[8，10～12]。5个 RCT总有效率、疾病控制率的Meta分析结果显示：试验组高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.33，95%CI：1.14～1.55，P=0.00)、(RR=1.16，95%CI：1.02～1.32，P=0.02)，详见表3[8～13]。

4.生活质量改善率和总稳定率：3个RCT生活质量改善率的Meta分析结果显示，试验组高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.69，95%CI：1.31～2.15，P=0.00),详见图4[8，9，11]。2个RCT生活质量总稳定率的Meta分析结果显示：试验组高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.18，95%CI：1.02～1.35，P=0.02)，详见表3[8，11]。

5.亚组分析：根据研究是否行全身化疗分为无全身化疗组和全身化疗组两个亚组。两亚组总有效率的Meta分析结果显示，试验组高于对照组，差异有统计学意义(RR无全身化疗=1.36，95%CI：1.04～1.78，P=0.02)、(RR全身化疗=1.31，95%CI：1.09～1.58，P=0.00)，且RR无全身化疗>RR全身化疗,详见图5。

表1 纳入研究的基本特征

Bev.贝伐珠单抗；5-FU.5-氟尿嘧啶

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 纳入研究偏倚风险评价图

6.不良反应：Meta 分析结果显示，白细胞计数减少、消化道反应、发热、血小板计数减少、血红蛋白减少、肝脏、肾功能异常、疼痛、疲乏两组发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

7.发表偏倚：采用总有效率指标对纳入文献进行

图3 完全缓解率的Meta分析

表3 近期疗效、生活质量及安全性比较的Meta分析

图4 生活质量改善率的Meta分析

图5 总有效率亚组比较的Meta分析

图6 漏斗图

发表偏倚分析，漏斗图显示对称性较好，提示存在发表偏倚的可能性较小，详见图6。

讨 论

恶性腹腔积液是晚期卵巢癌常见并发症，传统研究认为恶性腹腔积液的生成是多种因素综合作用的结果：浆膜腔内血管通透性增高、肿瘤淋巴转移堵塞淋巴管致回流受阻、水钠潴留、低蛋白血症等[14,15]。随着近年来对卵巢癌腹腔积液形成分子机制的认识，发现VEGF的过表达起到至关重要的作用[16,17]。卵巢癌腹腔积液中VEGF水平与疾病本身负担直接相关，与生存呈负相关， VEGF正向调控肿瘤血管生成，且对血管通透性的作用比组胺强 5000 倍以上，是目前发现增加血管通透性最强的物质，是恶性腹腔积液形成的关键[18]。贝伐珠单抗临床前研究即已经证实其阻断血管内皮生长因子与血管内皮细胞表面受体相互作用，特异性抑制VEGF通路，降低血管通透性，抑制新血管生成，抑制肿瘤浸润及转移，从而抑制腹腔积液的产生[19]。

本项Meta分析结果显示，与单纯腹腔化疗组比较，贝伐珠单抗联合化疗腹腔注射组的完全缓解率、总有效率、疾病控制率、生活质量改善率、生活质量总稳定率分别提高了1.44、1.33、1.16、1.69、1.18倍，差异有统计学意义，而不良反应未见明显增加，安全性较好。

当然，纳入研究及本项Meta分析也存在一定的局限性：(1)本研究纳入的6篇RCT仅有3篇提及随机数字表法，2篇提及应用盲法，大部分未对盲法、分配隐藏进行说明，可能存在选择偏倚。(2)贝伐珠单抗及顺铂剂量不尽相同，且部分研究同时采用热灌注或(和)全身化疗，疗程及间隔时间亦存在差别。(3)主观测量指标如生活质量改善率(KPS评分)可能存在测量性偏倚。(4)纳入研究均为国内文献，研究结果是否适用外国人有待于进一步验证。(5)贝伐珠单抗价格昂贵，纳入研究均未报告经济学指标，未言及相关利益冲突。

综上所述，与单纯腹腔化疗比较，贝伐珠单抗联合化疗腹腔注射治疗卵巢癌腹腔积液方法更优，且安全性良好，但本研究仍有不足之处，尚需开展大样本、高质量的RCT进一步验证。