检测CA199、VEGF、HE4预测子宫内膜癌淋巴结转移价值

赵 健 高坚荣

陕西省西安市第四医院(710004)

子宫内膜癌是女性生殖系统常见恶性难治性肿瘤，早期患者常因症状不典型被误诊而延误病情，尽早有效筛查和诊治是提高患者术后5年生存率的关键[1]。糖类抗原199(CA199)是新型肿瘤标志物[2]。在子宫内膜癌及卵巢上皮性肿瘤中有一定表达，目前已有研究证实CA199也是子宫内膜癌的标志分子物[3-4]，但与肿瘤恶性程度及淋巴结转移关系尚不明确。血管内皮生长因子(VEGF)能增强血管通透性，促进细胞移行和抑制凋亡，在调节血管发生中发挥重要作用[5]。人附睾分泌蛋白4(HE4)可作为卵巢癌标志物[6]，但在子宫内膜癌中未得到证实。因此，本研究通过检测子宫内膜癌患者血清中CA199、VEGF、HE4表达水平，探讨其对子宫内膜癌发生淋巴结转移的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年2月—2019年3月在本院接受治疗的子宫内膜癌患者94例作为内膜癌组。入组标准：①病理诊断为子宫内膜癌；②就诊前未行手术、放射、化疗或激素治疗；③肿瘤为原发；④临床资料完整，患者积极配合。同期本院确诊的子宫内膜增生患者90例为内膜增生组。入组标准：①经病理检查诊断为子宫内膜增生；②无急、慢性炎症性疾病。排除标准：①心、脑、肾等重要器官功能障碍；②凝血系统障碍，有出血疾病者；③卵巢、输卵管及盆腔其他器官肿瘤病史。所有对象者均自愿签署知情同意书，本研究获本院医学伦理委员会审批。

1.2 血清中CA199、VEGF、HE4测定

均于清晨采集纳入对象的空腹静脉血抗凝离心，取上清置-20℃备用。采用酶联免疫吸附法检测血清中VEGF、HE4水平，人HE4 试剂盒(EH0365)购自武汉菲恩生物科技有限公司；人VEGF试剂盒(EHVEGF)购自北京泰泽瑞达科技有限公司。血清CA199采用全自动化学发光分析仪(购自美国雅培公司)测定，试剂盒购自美国雅培公司。上述检测均严格按照试剂盒说明书由检验科专业人员进行操作，室内质控合格。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

内膜癌组年龄(50.5±17.1)岁，其中发生淋巴结转移36例，未发生淋巴结转移58例，所有病例经术后病理检查确诊。手术分期[7]为Ⅰ期15例、Ⅱ期34例、Ⅲ期26例、Ⅳ期19例。内膜增生组年龄(54.2±10.6)岁。两组年龄无差异(P>0.05)。

2.2 两组血清CA199、VEGF、HE4水平

内膜癌组血清中CA199、VEGF、HE4表达水平均高于内膜增生组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清中CA199、VEGF、HE4水平比较

2.3 内膜癌组血清CA199、VEGF、HE4水平与临床病理特征

将内膜癌组血清CA199、VEGF、HE4表达水平以其平均值分为两组，高于平均值者为高表达，低于平均值者为低表达。内膜癌组血清中CA199、VEGF、HE4表达水平与患者年龄无差异(P>0.05)，与TNM分期、分化程度和淋巴结转移均有差异(P<0.05)。见表2。

表2 内膜癌组血清CA199、VEGF、HE4表达水平与临床特征关系[例(%)]

2.4 内膜癌组淋巴结转移与血清CA199、VEGF、HE4表达

子宫内膜癌患者中，淋巴结转移者血清CA199、VEGF、HE4水平均高于淋巴结未转移者(P<0.05)。见表3。

表3 子宫内膜癌患者淋巴结转移与血清指标水平比较

2.5 血清CA199、VEGF、HE4表达诊断子宫内膜癌淋巴结转移价值

ROC曲线分析结果显示，CA199诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.678(95%CI：0.569～0.788)，截断值为36.939，敏感度为66.7%，特异性为70.7%；VEGF诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.739(95%CI：0.634～0.844)，截断值为287.002 ng/L，敏感度为66.7%，特异性为79.3%；HE4诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.728(95%CI：0.626～0.831)，截断值为52.805 pmol/L，敏感度为58.3%，特异性为79.3%；CA199、VEGF、HE4联合诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.800(95%CI：0.710～0.890)，敏感度为86.1%，特异性为63.8%。见图1(封三)。

3 讨论

子宫内膜癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤，以不规则阴道流血、阴道排液等为主要临床表现，属于抑癌基因失活、癌基因突变以及细胞信号传导途径异常的结果，肥胖、糖尿病、高血压是导致子宫内膜癌致病的高危因素[8]。目前我国尚缺乏子宫内膜癌筛查及早期诊断的相关策略，因此早期诊断对减少患者痛苦，减轻家庭负担及社会负担有重要意义。

CA199是细胞膜表面的一种糖类抗原，常用于诊断与鉴别消化道肿瘤，且被认为是胰腺癌中最具有灵敏度及特异度的肿瘤标志物。近年来关于CA199在妇科肿瘤中的研究报道日益增加。Shen A研究认为[9]，CA199在子宫内膜异位症患者中的表达水平明显高于健康对照组，且与疾病的严重程度密切相关。研究发现[10]，CA199在健康对照组、子宫内膜良性病变组及子宫内膜癌组中水平呈逐渐上升趋势，认为CA199不仅与子宫内膜癌的发生发展有关，且在鉴别子宫内膜良恶性疾病中也有很好价值。本研究结果显示，内膜癌组患者血清CA199表达水平高于内膜增生组，且内膜癌淋巴结转移患者血清水平高于淋巴结未转移患者，说明CA199不仅在鉴别子宫内膜良恶性病变中有一定价值，在鉴别淋巴结转移方面也有一定作用。有研究显示[3]，CA199在非典型子宫内膜增生组表达量为9.99±7.54 U/ml，而在非典型子宫内膜增生疑似进展至子宫内膜癌组呈51.49±109.08 U/ml，可见子宫内膜发生恶变时其水平会呈现异常升高现象。但本研究中，CA199诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.678，截断值为36.939，敏感度为66.7%，特异性为70.7%，提示当血清CA199表达高于36.939时，子宫内膜癌患者可能发生淋巴结转移，单独应用于子宫内膜癌的诊断中其敏感度较低，需联合其他肿瘤标志物，有效提高其诊断效能。

VEGF是肿瘤血管生成的主要调节因子，与其受体结合可促使血管内皮细胞增生及血管通透性升高，特异地促进细胞分裂、增殖及迁移，对肿瘤新生血管生成起关键作用，这一作用促进癌细胞进入血液循环而转移到远处[11]。李美艳[12]认为VEGF高表达与子宫内膜癌形成密切相关，VEGF阳性表达及淋巴结转移均为子宫内膜癌患者预后不良的危险因素。Saarelainen等[13]发现血清VEGF浓度与子宫内膜癌转移、分期有关，VEGF可代表肿瘤血管生成的高活性。本研究发现，VEGF在子宫内膜癌患者血清中表达升高。提示VEGF参与了子宫内膜癌发生发展，其高表达可能通过提高血管通透性，促进子宫内膜癌肿瘤内血管内皮细胞增殖及迁移，从而加速肿瘤发展和扩散，最终导致患者淋巴结转移进程加快。ROC结果显示，VEGF预测子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.739，截断值为287.002 ng/L，敏感度为66.7%，特异性为79.3%，提示VEGF作为子宫内膜癌的预测指标尚有一定可行性，当血清VEGF表达高于287.002 ng/L时，需临床严密观察患者病情。

HE4主要分布于生殖系统上皮，如男性附睾、曲细精管、输精管上皮以及女性输卵管、子宫内膜上皮[14]。研究报道，子宫内膜癌患者血清中HE4水平高于健康绝经后女性，肌层浸润<50%的I期子宫内膜癌患者血清HE4值低于肌层浸润> 50%患者，淋巴结转移患者HE4水平升高，认为HE4是检测子宫内膜癌患者的灵敏血清标志物[15]。本研究结果显示，内膜癌组血清HE4表达水平高于内膜增生组，推测HE4可能参与子宫内膜癌发展，但与子宫内膜癌分期、转移等病理特征关系尚不清楚。HE4预测子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.728，截断值为52.805 pmol/L，敏感度为58.3%，特异性为79.3%，提示血清HE4高于52.805 pmol/L时患者可能发生淋巴结转移，但需联合其他有效预测指标。

本研究发现，子宫内膜癌患者血清中CA199、VEGF、HE4表达水平与年龄无关，与TNM分期、分化程度和淋巴结转移均有关。按照淋巴结是否发生转移分组后，淋巴结转移子宫内膜癌患者血清CA199、VEGF、HE4水平均高于未转移患者，推测CA199、VEGF、HE4表达升高，使肿瘤内血管增殖、扩张，促进肿瘤转移进程。分析CA199、VEGF、HE4预测子宫内膜癌时，单独预测价值均不太理想，联合检测后敏感度、特异性均提高，提示CA199、VEGF、HE4联合预测可提高对子宫内膜癌阳性检出率，敏感度更高。

综上所述，子宫内膜癌淋巴结转移患者血清CA199、VEGF、HE4呈高表达，3者联合检测对子宫内膜癌淋巴结转移均具有一定诊断价值。虽然本研究结果表明3者可能共同参与了子宫内膜癌发生发展进程，但具体作用机制仍需深入研究。本研究存在一定缺陷，如样本数过小，后期将通过多中心进行研究。