改良自然周期方案对卵巢储备功能低下患者临床疗效

王春利 徐 洁

西北妇女儿童医院生殖中心(西安，710003)

随着我国“二胎”政策的开放，一些高龄女性选择再次妊娠，使卵巢储备功能低下在不孕患者中的比例呈现增高趋势[1]。卵巢储备功能低下可导致生育能力大大减退[2]。此类患者在促排卵治疗中存在卵巢反应不良、获卵数少、卵子数及质量低下、流产率高等问题，选择合适的卵巢刺激方案(COS)或采取自然周期方案成为临床关注重点[3]。临床上常用助孕方案包括高孕激素下促排卵方案、微刺激方案、短方案及自然周期方案等，自然周期方案具有不刺激卵巢、经济简便、新鲜周期可移植等优势[4]。本文对改良自然周期方案在卵巢储备功能低下患者中的治疗效果进行资料分析。

1 资料方法

1.1 一般资料

回顾性收集2018年6月-2020年1月本院行体外受精-胚胎移植助孕的卵巢储备功能低下患者85例临床资料，根据助孕方案分为改良自然周期组(20例，周期46个)、高孕激素下促排卵组(28例，周期79个)及微刺激组(37例，周期113个)。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 纳入及排除标准

所有患者均符合卵巢储备功能低下诊断标准，即满足以下3个条件中任意2条[5]：①基础卵泡刺激素(FSH)≥10U/L或基础FSH/促黄体生成素(LH)>3；②年龄≥35岁；③自然周期经引道B超提示双侧卵巢窦状卵泡数≤5个；所有患者经过检查排除器质性疾病、染色体异常及神经精神疾病，经妇科及超声检查排除生殖系统疾病、生殖器官畸形等疾患。

1.3 治疗方案

1.3.1改良自然周期组[6]于周期第3d超声检测两侧卵巢基础窦卵泡总数，同时排除卵巢囊肿且子宫内膜厚度<5mm，检查患者血清基础FSH、LH、雌二醇(E2)、孕酮(P)等水平，无异常后行改良自然周期：于月经周期第7～9d行阴道超声检查，当优势卵泡直径达12～14mm时，给予醋酸西曲瑞克注射液(Baxter Oncology GmbH)0.25mg/d至HCG日；当卵泡直径≥18mm时，给予HCG 10000IU肌注，34～36h后行卵母细胞采集。

1.3.2高孕激素下促排卵组[7]于周期第3d行B超检查排除卵巢囊肿，给予患者口服安宫黄体酮片(北京益民药业有限公司)12mg/d及肌注尿促性腺激素(丽珠集团丽珠制药厂)150IU/d，定期监测患者激素水平，当卵泡直径>18mm时，给予HCG 10000IU肌注，34h后行卵母细胞采集。

1.3.3微刺激组于周期第3d给予患者口服氯米芬(MEDOCHEMIE LTD)50mg/d至hCG日，或口服来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司)2.5mg/d至月经第7d后改为氯米芬50mg/d至hCG日，加用尿促性腺激素150IU/d，取卵时机同高孕激素下促排卵组。

1.4 观察指标

基础性激素水平，包括FSH、E2、LH及基础窦卵泡数(AFC)等；治疗相关情况，包括HCG日E2、HCG日LH、LH最高值、获卵数、可利用胚胎数、囊胚数及未获卵率，囊胚根据国际形态学标准评价[8]，包括第3d胚胎中的1级和2级胚胎、第5d中的3BB级及以上胚胎，可利用胚胎在优质胚胎基础上增加第3d胚胎中的2.5级胚胎和第5d中的3BC级及以上胚胎；临床结局包括单周期临床妊娠率及累积临床妊娠率，临床妊娠诊断[9]为移植后14d血HCG检测为阳性，35d B超检查见宫腔内胎心搏动。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0数据处理分析。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较

3组一般资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 各组方案启动前患者基础性激素水平比较

方案启动前各组基础性激素水平比较无差异(P>0.05)，见表2。

表2 方案启动前各组基础性激素水平比较

2.3 各组治疗情况比较

改良自然周期方案组HCG日 E2、获卵数及可利用胚胎数均低于另外两组，LH、LH最高值、未获卵率均高于另外两组(均P<0.05)。见表3。

表3 各组治疗情况比较

2.4 各组临床结局比较

各组单周期临床妊娠率及累积临床妊娠率无差异(P>0.05)，见表4。

表4 各组临床结局比较[例(%)]

3 讨论

3.1 卵巢储备功能低下患者的临床治疗方案

对卵巢储备功能低下患者，临床常用短方案、高孕激素下促排卵方案及微刺激方案等。高孕激素下促排卵方案可反馈性抑制患者早发LH峰值，减少卵子受损，提高优质卵子获取率[10]。微刺激方案则是利用氯米芬及来曲唑的负反馈作用及尿促性腺激素的促排作用进行双重刺激，其获卵率及妊娠率临床较为满意[11]。尽管如此，高孕激素下促排卵方案及微刺激方案也有其弊端，患者由于反复使用促排卵药物，需要行冻胚移植。同时，对于合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症患者，在促排卵药物反复刺激下可能引起子宫肌瘤增大、子宫内膜异位症复发等。有学者指出，过分依赖高剂量促性腺激素反复促排卵不利于患者卵巢功能的维持，严重时还可能导致激素依赖性肿瘤的发生[12]。自然周期方案较其他刺激周期而言，具有简便、经济、损伤小及可重复使用等优势，在提供优质胚胎且保证子宫内膜保持较好容受性的同时，解决了多胎妊娠的问题。但自然周期方案也存在取卵时机难以掌握、周期取消率高及获卵率低等问题。

3.2 改良自然周期方案在卵巢储备功能低下中的应用

改良自然周期对卵巢储备功能低下患者的卵巢刺激较小，对患者身体准备要求较低，促性腺激素使用较少，子宫容受性较好，有利于胚胎移植后成长发育；促排卵或移植周期失败后无需长时间等待。有研究表明，GnRH-a[13]能有效抑制自然周期及刺激周期的卵泡早排，但对于患者的胚胎种植率及临床妊娠率并无提高作用。本次研究显示，方案启动后，改良自然周期方案组HCG日 E2、获卵数及可利用胚胎数均低于另外两组，HCG日 LH、LH最高值、未获卵率均高于另外两组，但3组单周期临床妊娠率及累积临床妊娠率无明显差异，提示改良自然周期方案具有与刺激方案相当的临床妊娠率，但获卵率低，周期取消率较高。LH在卵泡的发育过程中至关重要，LH降低可能导致卵泡膜细胞生成雄激素及雌激素减少，引起卵泡生长的微环境失衡，降低卵泡质量。有文献指出[14]，适当给予患者HCG有助于卵泡的发育及成熟，在晚卵泡期给予低剂量HCG刺激，能有效增加卵巢颗粒细胞芳香化酶活性，进而促进卵子成熟，提高胚胎质量。

3.3 改良自然周期方案中取卵时机的把握

卵巢储备功能低下患者，易出现内源性早发LH高峰，当超声检测发现卵泡接近成熟时，外源性给予GnRH-a可形成人为高峰，有助于把握取卵时机。患者排卵前后尿LH水平往往相对稳定，临床上可通过监测患者尿LH水平把握取卵时机[15]。因此，对卵巢储备功能低下、卵巢反应性较差的患者，或多次促排卵仍没有助孕成功的迫切需求生育患者而言，改良自然周期方案不失为一个简单快捷方案，但其取卵时机仍需好好把握。

综上所述，对卵巢储备功能低下患者采取改良自然周期方案尽管周期取消率高、获卵率低，但具有简单经济等优势，临床妊娠率相对满意，重要的是需要把握取卵时机。