IVF-ET治疗后早期自然流产相关因素分析

孙 航 郭继梅 吕 玲 师凌云

青岛市第九人民医院(266002)

辅助生殖技术(IVF-ET)为不孕症成功妊娠提供了有效的治疗方法[1]。随着IVF-ET技术的快速发展，临床妊娠率可达50%，但仍存在较高的自然流产率，达18%～35%[2]。不仅可引起患者宫腔粘连，还加重患者及家庭心理和经济负担[3]。了解早期自然流产的相关因素，及时采取有效防治措施，对提高不孕患者IVF-ET治疗成功妊娠具有积极意义[4]。本研究对110例IVF-ET治疗的不孕患者临床资料进行分析，探讨经IVF-ET治疗后发生早期自然流产的影响因素，为防治早期自然流产提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2018年1月—2019年12月在本院建立围产期保健手册的110例已在外院接受完成IVF-ET治疗的不孕患者临床资料，年龄(28.5±5.1)岁(22～40岁)，按照是否发生早期自然流产分为流产组(21例)和非流产组(89例)。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合不孕症的诊断标准[5]；②IVF-ET顺利进行且患者成功受孕；③临床资料完整；④自愿签订知情同意书；④控制性促排卵方案为GnRH激动剂短方案。排除标准：①复发性流产、晚期流产、引产者；②胚胎植入后HCG水平未提高者；③异位妊娠；④子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫畸形等因素引起的流产；⑤男方因素引起的不孕。

1.3 方法

对接受IVF-ET治疗的不孕患者在移植14d检测血清绒毛膜促性腺激素(HCG)水平判定是否妊娠，移植28d后超声检查有孕囊后确定为临床妊娠，在妊娠12w内发生流产为早期自然流产。采集所有患者的临床资料，包括年龄、体质指数(BMI)、不孕时间、子宫内膜厚度、移植胚胎周期类型(新鲜移植和冷冻移植)、优胚数目、移植数、促性腺激素使用天数、使用量，启动日卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)，移植14d后血清促甲状腺素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，胚胎移植7d D-二聚体(免疫比浊法检测，正常参考值<640ng/ml)等。

1.4 统计学处理

运用SPSS24.0对研究数据进行分析，计数资料比较行χ2检验，计量资料单因素分析行t检验；运用ROC曲线寻找Cut-off值，比较各单因素与流产关系，多因素行logistic逐步回归分析。将P<0.05作为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

流产组年龄、体质指数(BMI)、不孕时间、胚胎移植7d D-二聚体等均高于非流产组，子宫内膜厚度、移植14d后HCG等均低于对照组(P<0.05)；两组输卵管阻塞、排卵障碍、优胚数目、移植数、移植胚胎周期类型、促性腺激素使用天数、使用时间，启动日FSH、E2、PRL、LH，移植14d后TSH、FT3、FT4、TPOAb对比均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

临床资料 流产组(n=21)非流产组(n=89)t/χ2P排卵障碍[例(%)]5(20.0)20(80.0)0.0170.895获卵数(枚, x±s)14.39±4.5715.83±4.691.2720.206子宫内膜厚度(mm, x±s)10.23±2.0412.06±2.573.0410.003优胚数 (个, x±s)5.9±1.66.0±1.70.2910.771移植数(个, x±s)2.4±0.52.4±0.60.2260.821胚胎移植类型[例(%)]0.0160.898 新鲜 11(18.6)48(81.4) 冷冻 10(19.6)41(80.4)促性腺激素使用(d, x±s)11.6±1.811.7±1.90.1960.845促性腺激素使用量( x±s)28.04±6.7127.95±7.040.0530.958启动日P(ng/ml, x±s)0.98±0.351.03±0.390.5380.592启动日E2(pg/ml, x±s)3425.82±981.733610.35±902.300.8290.409启动日PRL(ng/ml, x±s)19.37±4.5818.90±4.430.4350.665启动日LH(mIU/ml, x±s)4.57±1.344.60±1.420.0880.930移植14d后HCG(IU/L, x±s)528.91±154.27769.05±314.503.3950.001移植14d后TSH(mIU/L, x±s)2.05±0.611.99±0.650.3850.701移植14d后FT3(pmol/L, x±s)5.10±0.855.07±0.880.1410.888移植14d后FT4(pmol/L, x±s)16.24±2.0616.13±2.090.2180.828移植14d后TPOAb(IU/ml, x±s)45.95±9.8743.27±9.611.1440.255胚胎移植7d D 二聚体(ng/ml, x±s)1296.42±372.10804.13±210.287.2940.000

2.2 以Cut-off值分组后患者早期流产率比较

ROC曲线分析， 计算各临床数据的Cut-off值，并以Cut-off值为标准将110例分为两组。在年龄、BMI、子宫内膜厚度、移植14d后HCG水平、 胚胎移植7d D-二聚体水平等方面两组流产率存在差异(P<0.05)。见表2。

2.3 影响早期自然流产的多因素分析

经多因素logistic回归分析，年龄、子宫内膜厚度、移植14d后HCG与早期自然流产存在相关性(P<0.05)；年龄>33岁、子宫内膜厚度≤11mm、移植14d后HCG≤583IU/L、D-二聚体>500ng/ml是接受IVF-ET治疗的不孕患者发生早期自然流产的独立危险因素。见表3。

表2 各临床指证患者Cut-off值分组后早期流产发生情况比较[例(%)]

表3 早期自然流产多因素logistic回归分析

3 讨论

IVF-ET能有效促使不孕患者受孕成功，但最终成功分娩者仅占30%左右，早期自然流产是导致妊娠失败的重要原因之一[6]。目前对早期自然流产的发病机制尚不明确，可能与患者遗传、免疫功能、血液系统、胚胎、子宫环境、精子质量等因素有关[7]。本文对接受IVF-ET治疗的不孕患者发生早期自然流产的相关因素进行分析。

随着产妇年龄增加，机体中过氧化物明显提高，卵细胞的线粒体明显减少，易造成卵母细胞质量降低，还能导致染色体异常，并且子宫内膜上的性激素受体也会随年龄增长而减少，降低胚胎的容受性，增加了早期流产的风险[8-9]。有报道显示，孕妇年龄是导致早期自然流产的独立危险因素，>35岁女性早期流产发生率明显提高[10]。本研究显示，流产组年龄高于非流产组，年龄>33岁可能为早期自然流产的独立危险因素，提示>33岁患者接受IVF-ET治疗具有较高的早期流产风险，临床需更多关注。

月经周期中子宫血流参数变化对体外受精-胚胎移植会产生明显影响[11]。有研究认为，子宫内膜厚度至少7mm是妊娠的基本条件，在9～12mm时胚胎成功种植率最高，子宫内膜厚度适当增加对提高妊娠率具有积极意义[12]。本研究结果发现，流产组的子宫内膜厚度低于非流产组，子宫内膜厚度≤11mm可能是发生早期自然流产的独立危险因素。提示接受IVF-ET治疗的不孕患者子宫内膜厚度不足11mm时，发生早期自然流产的风险会显著提高。

移植14d后HCG的水平较低，提示早期可能存在胎盘功能不足，增加早期流产风险[13]。本研究发现，流产组移植14d后HCG水平低于非流产组，此时HCG≤583IU/L可能是独立危险因素。提示监测移植14d后HCG水平，对评估接受IVF-ET治疗的不孕患者早期流产有一定价值。

D-二聚体水平升高表明机体处于高凝易栓状态，虽不会影响临床胚胎种植率和妊娠率，但可提高流产风险[14]。本研究结果发现，流产组的胚胎移植第7d 时D-二聚体水平高于非流产组，此时 D-二聚体>500ng/ml可能是发生早期流产的独立危险因素。提示接受IVF-ET治疗不孕患者在移植7d后D-二聚体>500ng/ml，建议临床给予阿司匹林等抗凝治疗，有助于降低早期的风险。

综上所述，年龄、子宫内膜厚度，以及胚胎移植14d后HCG和胎移植7d D-二聚体水平为接受IVF-ET治疗的不孕患者早期自然流产的相关危险因素。提示临床医生应对接受IVF-ET治疗的不孕患者出现上述危险因素给予足够重视，尽早采取积极预防措施，以提高患者的成功妊娠率，降低早期自然流产的发生。由于本研究的样本量较少，且有地域性限制，研究结论还需临床进一步研究确认。