新证据、心思考，“后他汀”调脂治疗时代之我见

陈浩

100730 北京医院心内科 国家老年医学中心

基于近20年来充分的临床试验证据，以他汀类药物为核心的调脂疗法已成为现今缺血性心脑血管病防治干预的基石之一。但进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)水平的步伐始终没有停滞，近年来他汀联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9 抑制剂的临床试验结果令人振奋，开启了“后他汀”调脂治疗时代。本文对拉开“后他汀”调脂治疗时代大幕的多项临床试验及新指南进行了全面回顾，并对目前临床医生解读上述资料时需面对的诸多问题、挑战等进行梳理。

1 新指南简介

2019年以来，美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)和欧洲心脏病学会(ESC)分别发布了全新的血脂管理指南，更新了对LDL-C控制水平和非他汀类降脂药物治疗适应证的推荐。

有别于2013版AHA/ACC血脂指南的唯他汀论，2018版指南[1]重新提出LDL-C目标值概念，并对不同人群心血管疾病一级预防和二级预防的LDL-C控制目标进行了推荐。指南指出：对于临床动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease)ASCVD患者，首先要用高强度或最大耐受剂量他汀药物治疗使LDL-C下降50%(Ⅰ，A)。对于临床极高风险ASCVD患者，若接受最大耐受剂量他汀后，LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L(70 mg/dl)，可考虑联合依折麦布治疗(Ⅱa，B-R)；接受最大耐受降低LDL-C治疗后，LDL-C仍≥1.8 mmol/L，可考虑加用PCSK9抑制剂(Ⅱa，A)。同时2018版指南在原4类获益人群的框架内进行了更详细的危险分层，将临床ASCVD患者分成了极高危和非极高危两类。在风险评估方法方面，新增加了风险增强因素和冠状动脉钙化(coronary artery calcification， CAC)作为参考变量。

2019版ESC血脂指南[2]认可了LDL-C水平与ASCVD风险的密切相关性，即“胆固醇假说”。强调了“LDL-C越低越好”，并推荐更严格的LDL-C的控制目标值。对于极高危患者，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L(Ⅰ，A)；对于高危患者，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C 水平<1.8 mmol/L(Ⅰ，A)。同时对于2年内出现第2次心血管事件的患者，推荐<1.0 mmol/L的LDL-C目标值(Ⅱb，B)，开创了指南推荐的新纪元。而指南对非他汀药物也给出了更高级别的推荐。当使用最大耐受剂量的他汀后无法达到降脂目标，建议联合使用依折麦布治疗(Ⅰ，B)。对于极高危患者，如果使用最大耐受他汀和依折麦布后仍无法达到降脂目标，建议联合使用PCSK9 抑制剂(Ⅰ，A)。此外ApoB、脂蛋白a及动脉斑块负荷和冠脉钙化评分也被推荐用于ASCVD风险的评估。

2 指南最新的临床试验证据

上述指南中强调进一步强化降脂，达到更低LDL-C靶目标值的推荐主要基于最新的循证医学证据。研究显示在强效他汀的基础上联合非他汀类药物如依折麦布或PCSK9抑制剂使得LDL-C达到极低水平，并带来进一步的心血管风险获益，相关试验也为胆固醇定律提供了进一步的证据支撑。

2015年发表的IMPROVE-IT研究[3]是第一个证明在他汀治疗基础上，加用非他汀类降脂药物治疗安全性和有效性的临床试验。该研究在急性冠脉综合征患者(ACS)中比较了依折麦布联合辛伐他汀治疗组和辛伐他汀单药治疗组间的疗效差异。实验组的平均LDL-C水平由1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L，主要复合心血管事件终点相对风险降低6.4%，绝对风险减少2%；且联合治疗组安全性良好，不增加患者的肝脏、肌病或癌症不良反应风险。

FOURIER研究[4]纳入接受最优他汀治疗后LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L的临床ASCVD患者。其目的是评价加用PCSK9抑制剂—— Evolocumab能否进一步降低心血管事件风险。结果显示相比于对照组，Evolocumab组LDL-C水平降低幅度达59%(2.4比0.78 mmol/L)，主要终点事件降低15%；除注射点外的其他不良反应事件，包括新发糖尿病、认知功能障碍等，均未显著增加(均为P>0.05)。

ODYSSEY OUTCOMES研究[5]纳入18 924例经强化他汀治疗LDL-C仍高于1.8 mmol/L的ACS或罹患家族性高胆固醇血症的患者。采用降脂靶目标的设计，在强化他汀基础上联合PCSK9抑制剂——Alirocumab使患者LDL-C处于新生儿水平(25～50 mg/dl)。结果显示Alirocumab组不仅使主要终点事件降低15%，而且使全因死亡率降低15%。人们首次发现极高强度强化降LDL-C治疗对全因死亡风险获益的证据。

3 降脂治疗历程回顾

3.1 标准他汀降脂时代

早在1994年，4S研究通过辛伐他汀与安慰剂比较，首次证明了降低LDL-C水平使得心血管事件风险和全因死亡率降低。此后的一系列他汀类药物二级预防和一级预防的研究都印证了他汀类药物降脂治疗在降低心血管事件风险中的重要作用。2010年胆固醇治疗研究者协作组(CTT)的荟萃分析表明，他汀治疗后，LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要心血管事件风险降低21%，心血管死亡风险降低12%，全因死亡风险降低9%。这个时期相关临床试验的结果有效推动他汀治疗成为缺血性心脑血管病一、二级预防的标准治疗之一。

3.2 强效他汀降脂时代

后续研究着眼于探索强效他汀治疗能否带来更多临床获益，包括针对稳定型冠心病患者的TNT、IDEAL研究和针对ACS患者的PROVE-IT研究和A to Z研究等。2006年Cannon等的荟萃分析指出与标准他治疗相比，强效治疗可以使上述高危患者的复合心血管事件终点(冠心病死亡、心肌梗死或任何的心血管事件)降低16%；但强效治疗并未降低非心血管或心血管死亡率，即强效治疗带来的进一步获益主要源自非致死性心血管事件的减少，强效治疗的“强效”似乎不如预期。此外强效他汀治疗的瓶颈并非仅限于疗效本身，CURVES研究揭示他汀类药物剂量每加一倍，LDL-C水平下降幅度只增加6%，但高剂量强效他汀治疗中患者肝损害及肌损害发生率同样大幅升高，这会极大地影响患者长期治疗的耐受性与依从性。

3.3 强效他汀联合非他汀类药物时代

针对非他汀类药物的研究不断展开，但ACCORD研究、AIM-HIGH研究和AFORRD研究的结果却使人们失望。贝特类、烟酸类、n-3脂肪酸在联合他汀类药物治疗时未达到有效的临床获益。一时间人们对 “胆固醇假说”提出了质疑，结合JUPITOR研究的结果，一度使强调他汀具有降脂外多效性的“他汀假说”占据了降脂治疗的主导(图1)。2013年AHA/ACC血脂指南更是将他汀类药物列为降脂药物的唯一之选，取消了对LDL-C目标值的推荐，指出针对不同人群的危险度应用不同强度的他汀治疗干预的理念。

图1 他汀假说与低密度脂蛋白胆固醇假说

2015年以来接连发表的IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究证明他汀联合依折麦布或PCSK9抑制剂，可以使LDL-C达到更低水平成为可能。ODYSSEY OUTCOMES研究还显示超强效的LDL-C减低(下降超过70%)甚至可以进一步带来全因死亡下降的获益，再次为“胆固醇假说”提供了极为有力的证据。

4 解读新证据和新指南时需注意的几个问题

4.1 临床试验终点的评价

早期标准他汀与安慰剂比较的临床试验表明，他汀降低LDL-C水平对降低主要心血管事件风险和心血管死亡率的显著作用。但其后针对于强效他汀治疗以及他汀联合依折麦布或PCSK9抑制剂的降脂试验研究显示，进一步降低LDL-C水平确实可以降低患者复合心血管事件终点风险，但这主要体现在由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再入院、冠状动脉血运重建以及非致死性卒中等非致死性复合心血管终点；除ODYSSEY OUTCOMES研究[5]外，均未发现强化治疗有助于降低患者全因死亡和心血管死亡风险。这说明与标准他汀治疗相比，可达到更低LDL-C水平的强效或者超强效降脂干预策略虽然可以带来更大的临床获益空间，但绝对致死性硬终点获益方面并不显著。国内目前针对极高危ASCVD患者较少采取强效或者超强效干预策略(例如：阿托伐他汀80 mg/d)，但即使剂量偏小，患者致死性终点获益依然明确；降脂治疗应强调LDL-C控制水平、治疗依从性、安全性及耐受性等方面的统一。

4.2 风险评估模型的设计与准确性

显然不同种族、人群或地域间适用的风险预测模型是不同的，2019版ESC血脂指南[2]采用基于欧洲人群SCORE评估模型评估10年心血管疾病死亡风险，将人群分为低危<3%、中危3%～4%、高危5%～9%和很高危≥10%，并可根据不同危险程度的欧洲人群进行校正。而2018年AHA/ACC血脂指南[1]采用来源于美国人群的汇总队列公式来计算10年ASCVD发生风险，将人群分为低风险<5%；临界风险5%～7.5%；中度风险7.5%～20%和高风险≥20%。2016年中国血脂指南根据中国人群数据，采用评估10年ASCVD发病危险模型，分为低危<5%、中危5%～9%、高危≥10%；应用不同的评估模型可能会导致对同一人群降脂治疗的指导存在差别。人群的异质性使得不能用一个模型评估所有人群心血管风险，而根据国外模型得出的临床试验风险评估数据不能简单地应用于中国人群。近年来发表的China-PAR风险预测研究，基于我国最新的大规模前瞻性队列样本，开发了更适用于中国人10年ASCVD发病风险预测模型。国内应立足使用更适合中国人的风险评估模型来指导中国人群的心血管危险分层管理，继而确立与之相匹配强度的降脂干预策略。

4.3 LDL-C目标值，究竟是人群目标值还是个体化目标值？

当前血脂指南均是以不同危险度的人群作为对象提出降脂治疗的LDL-C靶目标值，相关数值均源自临床试验的结果。例如IMPROVE-IT研究[3]中，较辛伐他汀单药治疗组依折麦布联合辛伐他汀治疗组平均LDL-C水平由1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L，主要复合心血管事件终点相对风险显著降低。基于此2019年ESC指南倡导LDL-C进一步减低，对极高危人群的LDL-C推荐靶目标值应降低至<1.4 mmol/L。但其中应强调IMPROVE-IT研究中1.4 mmol/L是联合治疗组LDL-C的平均水平，这意味着并非该组人群中每个人的LDL-C水平均为1.4 mmol/L(或高或低，存在标准差范围)，但他们整体从联合降脂治疗中获益。因此当前血脂指南中推荐的血脂目标值不应简单地被认为是人人皆须达到的“硬指标”，强调目标值不能脱离降脂干预策略及强度，而决定干预策略和强度的唯一要素是患者的危险度。这里面应首先突出临床试验中所遵循的“危险度——降脂干预强度——临床获益”这一主轴，而目标值虽然对临床个体患者未来的临床获益具有提示作用，但其本身并非该轴心的一部分，不应该将这一人群目标变量泛化为个体目标变量。

4.4 低危人群的LDL-C目标值

有关中、低危人群中的LDL-C目标值证据迄今较为有限。JUPITOR与HOPE-3研究虽证明了中等强度他汀(瑞舒伐他汀10 mg)用于一级预防，可显著降低中危人群的心血管事件风险。但对于中、低危人群的不同指南推荐的降脂靶目标值仍存在差异。2018年AHA/ACC指南[1]推荐中度风险的人群可采用中等强度他汀治疗降低LDL-C水平≥30%。而2019年ESC指南推荐中、低危人群降脂目标分别为LDL-C<2.6 mmol/L和LDL-C<3.0 mmol/L。2016年中国血脂指南[6]则推荐中危和低危者LDL-C<3.4 mmol/L。值得注意的是，HOPE-3研究入选人群中包括29%中国受试者，其基础LDL-C为3.31 mmol/L，根据现行中国血脂指南推荐，多数人不需要治疗，但研究显示这部分人可通过他汀治疗获得明确获益。因此对于危险程度更低、所占基数更大的中、低危人群，LDL-C降低到何种水平能带来最优的收益，强化降脂治疗是否有必要，仍有待于进一步研究。

4.5 中国人群的特殊性

最新的美国和欧洲血脂指南均推荐首先通过高强度或最大耐受他汀药物治疗使LDL-C下降50%，在此基础上如果LDL-C水平仍未达到靶目标值，再联合依折麦布或PCSK9抑制剂治疗。但针对美国和欧洲人群提出的降脂方案可能无法有效适用于中国人群。HPS2-THRIVE是迄今纳入最大规模的中国人群的他汀治疗的研究。HPS2-THRIVE研究显示中国患者他汀治疗率、达标率都远低于欧洲水平。同时中国患者的基础LDL-C水平较低，使用相同强度的他汀治疗，中国人群更容易达到靶目标值。但中国人群对高强度他汀的耐受性相对较差，他汀相关肝酶升高和肌病的风险显著高于欧洲人群，由此导致长期治疗依从性的下降。针对中国人群的强效他汀研究也未能发现主要心血管病事件风险的降低。由此2016年中国血脂指南推荐中国人群应使用中等强度他汀治疗，如果LDL-C水平不达标，应与其他降脂药物(如依折麦布)联合应用(Ⅰ，B)。这既考虑到中国人群自身的临床特点，也考虑到长期治疗的安全性、有效性和依从性。

4.6 新型药物的长期安全性和卫生经济学评价

部分研究提示过低的LDL-C水平可能与新发糖尿病、认知功能障碍、出血性脑卒中的风险增加相关。这对极低水平LDL-C的安全性提出了疑虑。既往研究也提出将LDL-C水平40 mg/dl作为警戒值，如低于此应调整剂量。虽然FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究指出将LDL-C降到极低水平并未增加除注射相关不良反应以外的短期不良反应风险，2019年ESC指南也提出了LDL-C越低越好，没有阈值的观点。但两组研究均存在着对不良反应随访时间过短的问题，平均随访时间在2～3年，这无法有效的评估极低LDL-C水平带来的远期风险。

制定指南时还需要考虑卫生经济学指标、成本效益比。PCSK9抑制剂作为强化降脂治疗带来的费用增长不容忽视。目前的强化降脂研究虽然有统计学意义，但成本显著提高，是否适合我国国情值得商榷。

5 总结

美国和欧洲最新的血脂指南强调了胆固醇和心血管事件的密切相关性，即“胆固醇假说”。根据近年来他汀联合非他汀类药物的临床研究结果，指南推荐了更严格的LDL-C靶目标值，但强效或者超强效降脂干预策略带来的绝对致死性硬终点获益较有限。同时这些研究主要将高危和极高危人群作为研究对象，对于中、低危人群最优的降脂策略仍有待于进一步研究。美国和欧洲指南根据自身人群研究数据采用了相应的风险评估模型，人群的异质性使得国外研究得出的结论无法直接应用于中国人群。中国人群存在基础胆固醇水平稍低、他汀相关不良反应较高的特点。在“后他汀”调脂治疗临床实践中有必要建立完善我国患者心血管危险度评估及系统降脂干预体系，并开展对新型降脂药物长期安全性和卫生经济学指标评价。

利益冲突：无