血清中IL-8水平在类风湿关节炎肺间质病变中的临床意义

王田玲，崔佳佳，李慧

（江苏省连云港市第二人民医院风湿免疫科，江苏 连云港）

0 引言

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）为常见的导致严重畸形的慢性自身免疫性疾病，与其他慢性疾病一样，具有病程长、不能根治等特点[1]，临床上随着疾病发展、延长、病情的迁延反复，并发肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）的概率呈现逐渐增大趋势，这也是RA的病死率明显升高主要原因之一[2]。目前R A 继发ILD的具体原因不详，多项研究考虑其可能为自身免疫异常、自身抗体导致免疫复合物沉积，从而引起肺部血管炎样改变。白介素-8（IL-8）作为一种多源性的细胞因子，在结缔组织病的发病中发挥着作用，且研究发现IL-8在哮喘、慢性肺疾病等炎症性肺部疾病的发生发展过程中发挥重要作用,本文探讨 RA中ILD 患者IL-8水平，旨在进一步研究IL-8在RA合并ILD 的病情相关性及探讨其机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集连云港市第二医院2018年01月至2019年06月风湿免疫科科住院的RA患者100例，其中男性28例，女性72例，年龄38-78岁，平均年龄55.3岁，病程6月-30年，诊断均符合1987年美国风湿病学会修订的RA分类诊断标准。其中RA合并ILD者42例，单纯RA患者58例；肺间质病变的判定标准为：a.静息或活动后气促；干咳或者听诊肺部Velcro啰音；b.胸部高分辨CT提示1种或者1种以上肺间质影像学改变；根据日本公共福利部弥漫性肺部疾病项目组的标准将RA继发ILD患者胸部CT病变按范围分为3级：I级：病变仅分布在下肺外带；II级：病变范围扩展至中带；III级：病变范围从下肺外带扩展至内带，其中≥II级为重度肺间质病变（n=29例）。同时选取健康对照组40例，男性7例，女性33例，年龄30-70岁，平均年龄52.2岁。

1.2 方法

1.2.1 一般资料

收集入组者的一般临床资料，包括病程、晨僵时间、关节肿胀及压痛数、DAS28评分、胸部HRCT，实验室指标包括类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR），C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（Ig）、补体C3、C4水平、抗核抗体ANA滴度等。

1.2.2 检测方法

应用酶联免疫吸附测定法（enzyme-1inked immunosorbentassay，ELISA）检测研究对象血清中 IL-8水平。

1.2.3 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料符合正态分布且方差齐性，使用独立样本t检验，否则使用非参数检验，相关性分析应用Spearman相关系数，P＜0.05提示差异有显著性意义。

2 结果

2.1 血清中IL-8的表达水平及意义

RA患者血清中IL-8水平高于健康对照患者，且RA-ILD组明显高于单纯RA组和健康对照组，P＜0.05；RA-ILD组与单纯RA组和健康对照组相比，RF水平明显升高，P＜0.05，见表1。

表1 各组血清中IL-8水平及临床指标比较(

表1 各组血清中IL-8水平及临床指标比较(

单纯RA组（58例）指标 RA-ILD组(42例)4.8±0.4 4.3±0.5 4.2±0.3 1.2±0.3 1.2±0.2 1.1±0.1 1.0±0.2 1.1±0.3 1.2±0.3 0.3±0.1 0.3±0.0 0.3±0.2 RF(IU/ML) 860.4±212.3 312.5±342.8 16.8±15.2健康对照组（40例）IL-8(ng/L) 15.3±2.8 11.3±3.2 3.6±1.5 IgG(g/L) 15.7±4.3 13.6±3.1 11.4±2.9 IgA(g/L)IgM(g/L)补体C3(g/L)补体C4(g/L)

2.2 血清中IL-8水平与疾病相关性分析

RA组（n=100例）患者血清中IL-8水平，与DAS28评分、肺间质病变之间呈正相关，相关系数r分别为 0.49，0.51，P＜0.05；ANA 均为阳性，与血清中IL-8水平之间无明显相关性，见表2。

表2 血清中IL-8水平与疾病相关性分析

3 讨论

肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是弥漫性结缔组织病（connective tissue disease，CTD）累及肺部的最常见的表现形式，临床表现为进行性加重的呼吸困难、低氧血症等，严重影响患者的生活质量，给患者造成严重的经济负担，中南大学通过对近10年CTD患者的死亡原因进行分析，发现CTD-ILD 死亡患者人数占该研究总死亡人数的 31.76%，CTD-ILD 患者与不合并ILD的患者相比，生存时间缩短了约2年[3]，RA是CTD的一种，其致病机制主要是通过B细胞活化从而使抗体量增加，继而通过与相关的抗原结合导致免疫复合物大量沉积于滑膜、关节及血管壁等位置，辅助性T细胞参与到由细胞因子介导的炎症过程中，从而引发组织损伤、软骨破坏及滑膜炎[4-5]，临床表现为多器官、多系统受累。

IL-8主要由巨噬细胞以及成纤维细胞所分泌产生，具有较强的中性粒细胞趋化作用。IL-8在RA的致病机制可能是通过诱导中性粒细胞释放软骨降解酶从而导致其关节的损伤。有研究[6]表明，RA患者炎症部位的中性粒细胞浸润除了与免疫复合物激活补体这一途径有关以外，滑膜细胞产生TNF-α、IL-8等细胞因子也可能参与其中。本研究结果中显示RA患者血清中的IL-8水平明显高于健康者，且病情活动度DAS28 评分与血清中IL-8水平之间呈现正相关关系，提示IL-8参与RA患者的发病且可以作为一种判断RA病情活动的炎症指标，预测RA疾病活动度，同时RA-ILD组患者血清中IL-8水平升高，提示IL-8可能参与RA继发肺间质病变的过程。本研究与孙文文等[7]研究结果相似，发现RA-ILD患者体内RF水平明显高于单纯RA组患者，众所周知，RF为一种浆细胞产生的IgG球蛋白片段，它的水平升高导致免疫复合物增加，从而使全身的血管炎病变包括肺小血管炎的加重，引发肺间质病变。ILD的发生导致RA病死率升高，故RA合并ILD时，需要临床医生尽早安排患者行肺部CT检查，并展开积极的治疗，在糖皮质激素的应用基础上尽早联用免疫抑制剂，控制ILD的病情进展、改善RA患者的预后，但糖皮质激素与免疫抑制剂的联合使用导致患者副反应如感染的相关风险大大增加；Garcia-Rio等研究[8]发现，持续高水平表达的IL-8是导致气道炎症持续存在的重要因素，故血清中IL-8水平的升高也可能是导致RA-ILD并发感染的因素之一。

本研究结果表明，血清IL-8水平的升高预示着免疫异常的严重程度，与肺间质病变、RA关节炎症状以及疾病的活动度密切相关，提示炎症因子IL-8水平升高是RA病情活动的重要指标之一，同时可能参与了RA继发ILD 的发病过程。