超声造影与增强CT对肾脏肿瘤诊断价值的Meta分析

马惠斌 拜合提亚·阿扎提 李前进 张立东

肾癌是泌尿系最常见的肿瘤之一，其发病率约占成年男性恶性肿瘤的5%，成年女性恶性肿瘤的3%［1］。血尿、腰痛及腹部肿块是诊断肾癌的三联症，但临床出现上述症状的肾癌患者仅占5%～10%，且诊断时往往已是晚期，预后较差。随着医学影像技术的发展，无症状肾癌的检出率大大提高。最新的2014年欧洲肾细胞癌指南显示，增强CT和MRI是肾细胞癌诊断的首选影像学方式［2］。但由于增强CT 有成本较高、辐射暴露及相关禁忌症等缺点，故目前仍需一种对肾癌有效，且使用方便的影像学诊断方式予以补充。纵观超声造影因其安全而又无放射性，已广泛应用于临床，尤其在肝脏、乳房及肾脏等疾病诊断中［3-6］。超声造影对肾癌的诊断性能已不断被评估证实，一项欧洲单中心研究［7］表明，超声造影在肾脏肿瘤诊断中有着较高的敏感性（99.1%）和良好的特异性（80.5%）。本研究旨在应用Meta分析探讨超声造影对肾脏肿瘤的诊断价值。

资料与方法

一、文献检索及资料提取

计算机系统检索中国知网、万方、维普、PubMed、EMbase、Cochrane 图书馆等数据库，收集有关超声造影和增强CT 对肾脏肿瘤诊断的相关文献，检索时间为建库至2018 年12 月31 日。采用主题词结合自由词、手工检索结合网络检索的检索方式，主题词或自由词包括：肾脏肿瘤、肾脏病变、增强CT、超声造影、Kidney Neoplasm、Kidney Cancers、renal tumor、contrast-enhanced ultrasound、contrastenhanced ultrasonography、contrastenhanced CT、contrastenhancedcomputed tomography。

二、文献纳入及排除标准

纳入标准：①同时采用增强CT和超声造影对肾脏肿瘤良恶性进行鉴别诊断；②均以术后病理检查或影像学随访为金标准；③可直接或间接获得诊断试验的原始数据，如真阳性数、假阳性数、真阴性数及假阴性数，且文献文种仅限于英文或中文；④每篇文献的样本量均≥30例。排除标准：①受检者仅采用增强CT或超声造影其中一种检查方法；②文摘、综述类文献及会议论文；②病例未经“金标准”确诊；③资料、数据不全或数据重复发表的文献；④诊断准确性研究质量评估（QUADAS）评分低于10；⑤仅有囊性肾脏病变的。

三、文献筛选及数据提取

两名研究者根据文献纳入标准及排除标准，从每个符合条件的研究中独立提取相关数据并整理，包括作者、国家、出版年份、出版物语种、研究类型、金标准，以及真阳性、真阴性、假阳性、假阴性等诊断结果等。

四、纳入文献的质量评价

每项研究均通过诊断准确性研究QUADAS［8］工具进行评估，包含14个由“是”（满足标准），“否”（不满足标准）和“不清楚”（部分满意标准）确定的项目。项目满足“是”时，记为“1分”，当项目为“否”或“不清楚”时，不得分。总分＞10分，视为文献质量高，符合纳入标准，反之排除。两名研究员独立进行数据提取和质量评估，如意见分歧时，与第三位研究员共同协商决定。

五、统计学处理

应用Meta-Disc 1.4 统计软件，计算敏感性对数与（1-特异性）对数的Spearman 相关系数，评价由阈值效应引起的异质性。若曲线图呈典型的“肩臂样”分布则提示存在阈值效应，通过拟合汇总受试者工作特征（SROC）曲线、计算曲线下面积来判断其诊断效能；若不存在阈值效应，则进一步判断是否存在非阈值效应所致的异质性，并采用固定效应模型或随机效应模型进行数据合并分析。应用Stata 14.0 统计软件计算各研究的合并敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、阳性预测值及阴性预测值及其95%可信区间（CI）。绘制汇总SROC 曲线，计算曲线下面积。用Q 检验、I2值评估研究的异质性。I2值＜50%，表明存在中等异质性，则进行元回归分析以探索异质性的其他潜在来源。绘制漏斗图评价文献发表偏倚性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果及质量评价

初步检索文献147篇，根据纳入标准与排除标准，最终纳入10 篇［9-18］，中文7 篇，英文3 篇，共有病灶1290个，其中良性病灶274个，恶性病灶1016个。10篇文献中QUADAS 评分11 分5 篇，12 分4 篇，13 分1 篇，文献质量均较高。入选文献的基本特征及质量评价评分见表1。

二、Meta分析结果

1.阈值效应：超声造影与增强CT诊断肾脏肿瘤良恶性的敏感性对数与（1-特异性）对数的Spearman 相关系数分别为-0.023和0.317（均P＞0.05），提示不存在阈值效应。

2.诊断结果：超声造影与增强CT诊断肾脏肿瘤良恶性的合并敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比结果见表2，二者仅诊断比值比比较差异有统计学意义（P＜0.05）。超声造影与增强CT对≤4 cm的肾脏肿瘤合并敏感性、特异性、诊断比值比分别为0.95（95%CI：0.92～0.97）和0.87（95%CI：0.82～0.92），0.76（95%CI：0.65～0.86）和0.75（95%CI：0.65～0.86），63（95%CI：34～116）和21（95%CI：10～46），SROC 曲线下面积分别为0.95（95%CI：0.93～0.97）和0.90（95%CI：0.87～0.92），二者仅敏感性比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1～4。

3.异质性检验：超声造影在诊断肾脏肿瘤特异性方面有轻微异质性（Q值、P值、I2值分别为17.73、0.04、49.23），敏感性方面无明显异质性（Q值、P值、I2值分别为4.15、0.90、0.00）。增强CT 在诊断良恶性肾脏敏感性和特异性方面均有中等异质性（Q 值、P 值、I2值分别为26.95、0.00、66.60 和19.25、0.02、53.25）。见图5，6。使用文献逐篇排除法，排除刘进等［9］研究后，增强CT对肾脏肿瘤诊断的敏感性从0.90（95%CI：0.85～0.93）增高为0.91（95%CI：0.88～0.93），特异性从0.72（95%CI：0.63～0.80）降低为0.67（95%CI：0.60～0.74），敏感性及特异性的异质性均明显降低（I2=43.92、14.72，P=0.07、0.31）。其他文献逐一排除后，超声造影及增强CT 的敏感性和特异性均未见明显改变，表明结果仍较稳健。为进一步探讨异质性的潜在来源，将所纳入文献的样本量（＞100 例和＜100 例）、语种（中文和英文）、研究方法（前瞻性和回顾性）、肿瘤大小（＞4 cm 和≤4 cm）作为自变量，进行亚组分析及Meta 回归，结果发现样本量、语种、研究方法、肿瘤大小均为超声造影和增强CT敏感性的异质性来源，样本量和文献语种为超声造影特异性的异质性来源。见表3，4和图7，8。

表1 入选文献的基本特征及质量评价

表2 两种检查方法诊断指标汇总结果

图1 超声造影诊断肾脏肿瘤的SROC图

图2 增强CT 诊断肾脏肿瘤的SROC图

图3 超声造影诊断≤4 cm 肾脏肿瘤的SROC图

图4 增强CT 诊断≤4 cm 肾脏肿瘤的SROC图

图5 超声造影诊断肾脏肿瘤森林图

表3 增强CT诊断效能异质性来源的亚组分析

4.发表偏倚性：Deeks漏斗图显示散点分布于回归线两侧，大致对称，提示不存在明显的发表偏倚（P=0.92、0.66）。见图9，10。

表4 超声造影诊断效能异质性来源的亚组分析

讨 论

超声造影利用造影剂产生的高强度非线性谐波信号来增加正常组织与病变之间的对比度，实时动态成像观察肿瘤的血管灌注，较增强CT能更好地区分囊性与实性肿瘤［19-20］。研究［21］表明，超声造影可用于诊断和区分不确定病变、小肾细胞癌、复杂囊肿及局灶性炎症病变。超声造影对肾脏肿瘤良恶性的鉴别诊断已被临床反复研究，但目前仍存有争议。Zhou 等［22］发现，超声造影对肾脏囊性病变具有与MRI 同等的诊断价值。Lan 等［23］研究表明，超声造影、增强CT 与MRI 之间对肾脏肿瘤的诊断准确性是具有可比性的。故为了明确超声造影与增强CT 对肾肿肿瘤的诊断价值，进行了本次Meta 分析，本研究结果发现，超声造影在肾脏肿瘤诊断中，具有与增强CT相当的高敏感性和中等特异性，同时，超声造影的诊断比值比显著高于增强CT（59 vs.27，P＜0.05）。表明，超声造影对肾脏肿瘤的诊断效能高于增强CT。

图7 超声造影亚组分析meta回归

图8 增强CT 亚组分析meta回归

图9 超声造影诊断肾脏肿瘤的Deeks漏斗图

图10 增强CT 诊断肾脏肿瘤的Deeks漏斗图

本研究观察到增强CT 对肾脏肿瘤诊断的特异性存在中等异质性，进行逐篇排除法在排除刘进等［9］研究后，敏感性及特异性的异质性均明显降低（I2=43.92、14.72，P=0.07、0.31）。分析刘进等［9］研究发现，其样本量仅36例，特异性为100%，可能存在样本造成的代表性误差。本研究又通过亚组分析探讨异质性的潜在来源，发现样本量、语言、研究设计均为超声造影和增强CT敏感性的异质性来源，但当上述因素作为协变量时，增强CT和超声造影对肾癌依旧具有高敏感性。

在本研究中，超声造影对肾脏小肿瘤诊断的合并敏感性明显高于增强CT（0.95 vs.0.87），而超声造影的特异性与增强CT 相当（0.76 vs.0.75）。在对肾脏小肿瘤的诊断中，增强CT 很难确定病变的真正增强，并会出现部分容积效应和假增强［24］，同时，增强CT 仅能在固定时间点评估肾脏肿块的一部分，可能无法捕获强化峰值时间和可疑肾脏病变的血管造影特征；而超声造影实时、动态和连续的方式评估肾脏病变中的血液灌注，对肿瘤微血管的检测和诊断，超声造影较增强CT更敏感和更准确［25］。所以在无法耐受CT造影剂或MRI 的患者中，超声造影可发挥重要作用。但是增强CT的三维重建技术能更详细地呈现肿瘤的内部结构、基本特征及周围组织的解剖关系［26］，可以使临床超声医师更好地判断肿瘤分期和进展情况。超声造影则仅能单侧检测，并受医师个人主观和胃肠道气体的影响。故Klezl等［17］提出，在无严重风险或副作用的情况下，应首选超声造影作为区分肾脏病变的影像学方法，而增强CT应保留应用于分期。

本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究纳入的文献数量有限，且回顾性研究占比较大（7/10），故可能会造成选择偏倚；其次，本研究纳入文献的样本人群，国内样本量占比较高，仅有1 篇来自德国，可能存在地区偏倚；同时，本研究文献纳入语种仅限中英文，且无法获得未发表文献，可能存在语种偏倚及发表偏倚；最后，李萍等［11］和KlezlP 等［17］研究的金标准包括术后病理活检及随访观察，可能会因采样遗漏而出现诊断错误，从而影响本研究的最后结果。

总之，超声造影在肾脏肿瘤鉴别诊断中，具有与增强CT相当的高敏感性和中等特异性，但诊断比值比显著高于增强CT，表明超声造影的诊断效能高于增强CT。尤其对直径≤4 cm 肾脏肿瘤，超声造影诊断敏感性优势更加明显。