脑机接口综合康复训练对亚急性期脑卒中疗效的静息态功能磁共振研究

吴琼，任诗媛，乐赞，葛云祥，马迪，赵红亮，刘刚，王晶，潘钰，窦维蓓,4

1.清华大学附属北京清华长庚医院，清华大学临床医学院，a.康复医学科；b.放射科，北京市 102218；2.西安交通大学机械学院机器人与智能系统研究所，陕西西安市 710049；3.清华大学电子工程系，北京市 100084；4.北京信息科学与技术国家研究中心，北京市 100084

《中国脑卒中防治报告2018》显示[1]，我国≥40岁居民脑卒中现患病人数达1242万，脑卒中是导致患者致死和严重致残的主要原因，也给患者和家庭造成沉重的经济负担。脑卒中上肢运动功能恢复是患者生活自理的关键，然而大多数脑卒中患者上肢功能不能完全恢复[2‐3]。脑卒中后1 周内上肢功能无改善的患者中，60%上肢功能障碍将持续至发病后6个月[4]。

脑机接口(brain‐computer interface,BCI)是一种不依赖于通常由外周神经和肌肉组成的大脑输出通路，是一种对人体内外环境交互控制的系统，反映人类思维活动过程中的脑神经活动信息[5]。BCI可对神经系统疾病的治疗和康复起积极作用，尤其在脑卒中后上肢功能康复中日益获得关注[6‐7]。

已有研究初步证实BCI在慢性脑卒中患者上肢功能康复中的临床疗效以及对脑功能可塑性的影响[8‐9]。对亚急性期脑卒中患者的研究显示[10]，BCI训练可诱发脑电感觉运动频谱改变，患者上肢功能的改善与同侧半球内部连接增强相关。本研究采用多模态MRI影像信息融合技术探索BCI综合康复训练后，亚急性期脑卒中患者上肢运动功能和大脑神经可塑性变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1 月至2019年6 月在北京清华长庚医院住院的脑卒中患者，诊断符合《中国急性脑卒中临床研究规范共识2018》标准，并经MRI或CT 检查明确诊断[11]。

纳入标准：①年龄18～75岁；②无显著认知障碍，简易精神状态检查评分≥21分；③首次发病，病程1～6 个月；④中、重度上肢运动功能障碍，患侧上肢和手Brunnstrom 分期≤Ⅳ期；⑤改良Ashworth 量表评分＜Ⅲ级；⑥经运动和视觉想象调查问卷评定具备执行运动想象任务的能力[12]。

排除标准：①影响上肢功能的开放性伤口或畸形；②视野缺损、偏侧忽略或视力障碍；③严重的认知、精神、心理障碍或感觉性失语，影响训练；④正在使用影响中枢神经系统的药物或接受其他神经调控治疗，如经颅直流电刺激、经颅磁刺激以及深部脑刺激等；⑤严重并发症，不能耐受治疗；⑥并发其他神经系统疾病，如癫痫或帕金森病；⑦并发严重肌张力障碍和/或不自主运动；⑧体内存在金属或患有幽闭恐惧症，不能行MRI检查。

初期纳入25例，排除BCI初始正确率＜70%的5例，因病情变化、中途出院等原因脱落4例，未完成末次评估2例，最终14例完成训练和数据收集。患者一般情况见表1。

本研究经北京清华长庚医院伦理委员会批准(No.18172‐0‐02)，并 在http：//www.chictr.org.cn 注 册(No.ChiCTR1900022128)。所有患者均在试验前签署知情同意书。

1.2 方法

患者接受BCI上肢功能训练和上肢常规康复训练。

常规康复训练包括运动疗法、作业治疗等，每天1 h，每周5 d，共4周。

BCI上肢训练包括模型建立阶段和实际训练阶段。患者端坐位，距离电脑屏幕约40 cm，根据电脑屏幕画面和语音提示执行抓握和放开运动想象任务。采用16 导联脑电采集设备采集大脑感觉运动区脑电信号。脑电信号进行预处理、特征提取和模式分类后传送到计算机，根据闭眼休息和运动想象时患侧运动区μ 节律的变化实现对患者运动想象正确程度的即时反馈。若该次运动想象任务被识别为成功，则与计算机连接的手外骨骼带动患手进行抓握或放开动作，同时屏幕上显示μ 节律抑制分数。每次训练完成100 次左右运动想象任务，10 次为1 组，组间允许患者休息1 min，训练时长约1 h。训练过程中嘱咐患者避免眨眼、咳嗽、咀嚼、头部和身体移动。

1.3 康复评定

训练前和训练20次后，采用简式Fugl‐Meyer评定量 表上肢部 分(Fugl‐Meyer Assessment‐Upper Extremi‐ties,FMA‐UE)[13]、Wolf运动功能测试(Wolf Motor Function Test,WMFT)[13]和手臂动作调查测试表(Ac‐tion Research Arm Test,ARAT)[14]进行评估。所有评估均由同一名经过培训的人员进行，评估人员不了解患者治疗情况。

FMA‐UE 包括反射、屈肌协同运动、伸肌协同运动等8部分，总分66分。FMA运动积分可辅助判定上肢运动功能障碍的严重程度：I级为严重运动障碍，积分＜50%总分；Ⅱ级为明显运动障碍，积分为50%～＜85%总分；Ⅲ级为中度运动障碍，积分为85%～95%总分；Ⅳ级为轻度运动障碍，积分＞95%总分[13]。

ARAT 和WMFT 则具功能性，评估内容多为日常生活中的活动。ARAT 分4 部分(抓、握、捏和粗大运动)，共57 分。WMFT 包括简单的关节运动和复合的功能动作，评分分级细致，较ARAT 更为敏感，但是对手部精细活动评估相对较少，故将两量表结合使用[15]。

计算治疗前后临床改善程度，并与亚急性期脑卒中患者上肢功能变化的最小临床重要差异(minimum clinically important difference,MCID)进行比较[16]。

1.4 静息态功能MRI(resting‐state functional MRI,rs‐fMRI)

训练前和训练20次后，使用DISCOVERY MR750 型GE 3.0 TMR 扫描仪(美国General Electric 公司)行fMRI检查，磁场强度3 T。患者仰卧位，使用泡沫垫固定头部，使用橡皮耳塞减少噪声干扰。扫描时患者闭目，保持清醒，不思考特定事情。使用标准32通道头部线圈完成T1、T2像和静息状态血氧水平依赖(blood‐oxygen level‐dependent,BOLD)‐fMRI图像的采集。

T1像采集使用Sag 3D T1BRAVO 序列，TR 8.21 ms，TE 3.18 ms，FlipAngle 8°。数据维度256×256×172，空间分辨率1×1×1 mm。T2像采集使用Ax T2FSE序列，TR 3500 ms，TE 100.15 ms，FlipAngle 111°，数据维度512×512×24，空间分辨率0.469×0.469×5 mm。BOLD像采集使用EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，FlipAngle 90°。每组数据240 个时间点，每个时间点维度64×64×34，空间分辨率3.5×3.5×4 mm[17]。

将采集到的数据配准到标准脑模板Montreal Neu‐rological Institute(MNI)空间[18]以及个体脑结构空间(T1空间)，利用多层级健康人脑图谱[19‐20]建立多尺度空间数据特征分析框架，提取多维特征信息和多尺度图特征。

选择脑电信号来源的主要感觉和运动相关皮质作为兴趣区(region of interest,ROI)，并与Brodmann分区(Brodmann area,BA)进行对应。ROI主要包括双侧中央后回(BA1、BA2、BA3)、中央前回背侧(BA4)、顶叶前梨状皮质区(BA5)、中央前回前端(BA6)、顶上小叶(BA7)和额内侧回(BA8)。分析ROI与双侧大脑半球皮层的功能连接(functional connectivity,FC)变化。

使用DPARSFA 3.2(http：/rfmri.org/DPARSF)进行静息态BOLD 信号预处理。首先移除前10 个时间点，随后进行时间层校正和头动矫正。然后把数据重采样成3×3×3 分辨率。使用回波平面成像(Echo Planar Im‐aging,EPI)模板将数据标准化到MNI空间，并重采样使体素大小为3×3×3 mm；进行时间平滑和去线性漂移，滤波。去除协变量，包括头动参数、全脑信号、白质信号和脑脊液信号等。

以82 个BA 脑区为节点建立脑网络，脑区内所有体素BOLD 信号平均值为节点信号；脑区内网络以体素为节点。以节点处信号间Pearson 相关系数为权重边，得到全脑网络、半脑网络、脑区内网络和脑区间网络。采用基于MATLAB 的Brain Connectivity Tool‐box (BCT)工具包(http：//www.brain‐connectivity‐tool‐box.net)计算网络属性。

使用基于种子点的时间相关区际进行相关性分析。以两个节点间Pearson 相关系数或Spearman 相关系数为脑网络FC。

1.5 统计学分析

使 用NumPy 1.12.1 (http：//www.numpy.org) 和Scipy 0.19.0(http：//www.scipy.org)软件分析fMRI数据。使用SPSS 20.0 软件临床数据分析。患者年龄、病程、FMA‐UE 和WMFT 评分符合正态分布，以()表示，采用配对t检验。ARAT评分不符合正态分布，以M(QL,QH)表示，采用秩和检验。临床评分与FC 之间的关系采用Spearman 相关性分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 康复评定

训练后，患者各项康复评分均较训练前明显改善(P＜0.01)。其中FMA‐UE 评分提高(14.71±7.80)，超过MCID(9～10分[16,21])。见表2。

2.2 rs‐fMRI

患者FC增加区域见表3、图1、图2。

2.3 FC与临床评分的相关性分析

左侧中央前回背侧(BA4L)和右侧前颞横回(BA41R)间FC、左侧顶叶前梨状皮质(BA5L)和右侧额叶下脚后区(BA48R)间FC，均与临床评分呈正相关(P＜0.05)。见表4。

表2 患者训练前后临床评分变化

表3 训练前后FC增强的脑区

图1 训练后FC显著增加脑区

表4 FC与临床评分的相关性分析

3 讨论

本研究显示，亚急性期脑卒中患者接受包含BCI的综合康复训练，FMA‐UE临床改善程度超过MCID。MCID 最早由Jaeschke 等[22]提出，最初被定义为在不考虑副作用和成本的前提下，被患者认可的最小问卷维度得分变化值，以患者本人和临床医师的角度来确定某项治疗变化是否真实存在。MCID 可以克服随机误差导致的结果误判，同时能对评定结果进行很好的解释，越来越多地应用于临床疗效和评估工具有效性的评价。疾病性质、病程、功能障碍、评价工具等是影响MCID 的重要因素。亚急性期脑卒中患者FMA‐UE 的MCID 为9～10 分[23]。目前尚无亚急性期脑卒中患者ARAT、WMFT 的MCID 结果。本研究显示，BCI综合康复训练后，亚急性期脑卒中患者上肢功能明显提高，但是否优于常规康复训练还需进一步研究。

多模态MRI能在无创条件下提供多尺度下脑结构和脑功能等联合的特征信息，是全面综合分析神经重塑特征的有力工具[24‐25]。通过rs‐fMRI观察脑区间BOLD 信号的时间相关性，可以了解脑区间相互关系。通过对特定脑区(种子点)与其他脑区的时间序列进行相关性分析，可分析特定脑区的功能连接模式。本研究通过rs‐fMRI分析多个脑区间的FC，发现多个感觉运动区域FC 增强，包括典型的运动相关区域，如初级运动皮层(中央前回背侧，BA4)、运动前皮层(中央前回前端，BA6)、基底节(额叶内侧回，BA48)；也包括多种感觉相关区域，如视觉区(枕叶纹状体旁区，BA18；枕叶纹状体周围区，BA19)、躯体感觉区(中央后回，BA2、BA3)、感觉联合皮层(顶叶前梨状皮质区，BA5；顶上小叶，BA7)、听觉皮层(前颞横回，BA41)；以及眼动相关区域(额叶内侧回，BA8)。非运动区FC 变化鲜见于以往脑卒中后上肢运动功能恢复的机制研究。

图2 训练后FC增加区域

作为BCI基础的运动想象涉及多个感觉整合相关区域，如中央前区前端、前扣带回和顶叶皮质[26]。BCI综合康复方案同时整合视觉、听觉、本体感觉和认知信息，可认为是一种丰富环境干预模式[27]。BCI结合外骨骼有助于在输出大脑信息时即时接收外界反馈，具有环路干预治疗作用[28]。

患者在BCI训练中专注于手部动作的视频，然后通过运动想象重复这些动作。训练中使用丰富视觉信号可能增强视觉、眼动相关的脑区间连接，眼动区(额叶内侧回，BA8)与视觉皮层(枕叶纹状体旁区，BA18；枕叶纹状体周围区，BA19)和体感联合皮层(顶上小叶，BA7，涉及空间定位和视觉‐运动协调)间FC增加。

运动前皮质(中央前回前端，BA6)具有协调运动计划、空间引导和多种感觉引导的作用，其神经元对触觉、视觉和听觉刺激有响应[29‐30]。运动前皮质与多个区域的联系增加，反映脑卒中患者上肢运动功能康复过程中视觉、躯体感觉的作用，如体感联合皮层(顶上小叶，BA7)作为视觉和本体感觉间的融合点，有助于确定物体与身体各部位的关系[31]；梭状回(BA37)对手部活动视觉信息有特异敏感性[32]，初级躯体感觉皮层(中央后回，BA2、BA3)与康复过程中持续的感觉输入有关[33]。

在感觉对运动功能恢复的影响方面，除了初级躯体感觉皮层，感觉联合皮层也扮演了重要角色。额下回(BA44)是Broca 区的一部分，该区域的非语言功能主要包括复杂手部运动的形成、感觉运动学习和整合[34]。顶叶前梨状皮质区(BA5)与额下回(BA44)之间FC增加可能源于复杂手部运动中的感知和感觉反馈。

额叶下脚后区(BA48)是纹状体的一部分，属锥体外系。锥体外系是重要的运动控制中枢。额叶下脚后区中的壳核是心理旋转过程中可视化和运动意图之间的重要整合界面。在解剖上，该区域形成感觉‐运动认知环路，连接到运动皮质和躯体感觉皮层；在功能上，该区域参与需要高级认知控制的运动。感觉信号的组合可以辅助完成手的空间旋转想象任务[35]。而手部动作的准确性和平滑性可作为反馈信号进一步改善运动表现。顶叶前梨状皮质区(BA5)和额叶下脚后区(BA48)之间的FC 与临床评分呈中度正相关，反映运动功能恢复过程中，锥体外系统与感觉统合的重要性。

中央前区背侧(BA4)为初级运动皮层，除了负责运动执行外，在运动学习早期也起关键作用，可能参与从早期运动记忆转变为长期运动记忆的过程[36]。前颞横回(BA44)为初级听觉皮层，除了负责听觉信息的处理，还涉及记忆和决策，且有助于响应奖励和避免惩罚[37]。本研究显示，中央前区背侧(BA4 区)与前颞横回(BA44区)之间FC也与所有临床评分呈正相关。

本组患者在BCI训练期间反复接收多种提示语，包括屏幕动作开始前的预警，以及想象任务完成的准确性反馈。一旦熟悉这两种声音信号，患者将不需要仔细辨别提示语的语义内容，就能自动将其转化为一种有助于做出决策的听觉信号，直接影响运动的执行。但目前尚缺乏有关运动控制与听觉信号之间作用机制的研究。

本研究存在以下局限。仅进行自身比较，不能排除自发恢复和常规康复训练的影响。相关临床功能改变和神经可塑性变化是否仅与BCI有关，尚需进一步对照研究验证。仅分析增强的FC，尚不清楚弱化FC的特征和意义。患者病变部位不一，不同损伤部位可能影响脑功能重组特征分析。样本量不大，可能影响结果分析。

综上所述，BCI综合康复训练能改善亚急性脑卒中患者上肢运动功能，躯体感觉、视觉、空间处理和运动学习的脑功能网络活动增强，其中锥体外系、听觉皮层、体感联合皮层可能参与运动功能恢复。尚需进一步扩大样本量、增加对照组和长期随访，以明确BCI对脑卒中患者的长期疗效和中枢机制。