睾酮替代治疗对中老年男性血脂影响的Meta分析

田振华，王佃国，马旭之，冯玉婕，高萱

山东第一医科大学附属省立医院，济南250021

目前，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%[1]。有研究报道，人群血清胆固醇水平升高将导致2010～2030年我国心血管病事件增加约920万例[2]。他汀类药物作为调节血脂的一线药物，在预防和延缓心血管疾病中发挥了重要作用。大多数患者对他汀类药物耐受性良好，但有部分患者在治疗期间可出现肝功能异常、肌损害等不良反应，尤其是在中国人群中表现更为突出。HPS2-THRIVE研究表明，中国人群高强度他汀类药物治疗肝功能异常和肌损害的发生风险是欧洲人群的10倍。此外，长期服用他汀类药物还能引起血糖升高和新发糖尿病风险[3]。因此，对他汀类药物不耐受的血脂异常患者将不得不寻求其他治疗方法。Zhang等[4]研究发现，中老年男性血清总睾酮与TC、TG、LDL呈负相关关系，与HDL呈正相关关系，特别是高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的发病率随着血清睾酮水平升高而明显降低。临床研究证实，睾酮替代治疗(TRT)能够降低性腺功能减退患者TC、TG、LDL水平[5，6]。在他汀类药物治疗的基础上加用TRT，老年男性LDL水平进一步降低[7]。由此推测，合并性腺功能减退的血脂异常患者在他汀类药物不耐受时可采用TRT来调节血脂，但目前尚无定论。本研究采用Meta分析方法系统评价了TRT对中老年男性血脂的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以testosterone、testosterone therapy、testosterone replacement therapy、lipids、cholesterol、dyslipidemia、lipoprotein、man or male为检索词，计算机检索Medline、Embase、PubMed、Cochrane Library数据库，检索时限为建库至2018年1月。根据不同数据库特点，采用主题词与自由词结合的方式检索。为提高查全率，追溯所获文献的参考文献。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①研究类型：随机、双盲、安慰剂对照的临床试验；②研究对象：睾酮水平降低或正常低限的中老年男性；③干预措施：TRT组接受睾酮或其酯类药物替代治疗；④结局指标：TC、TG、LDL、HDL。排除标准：①非随机对照临床试验；②重复发表文献，无法提供全文、数据不完整或数据有误的文献；③研究对象为克氏综合征、低促性腺功能减退症等原发性性腺功能减退症患者的文献；④TRT组采用睾酮以外的雄激素治疗或同时使用其他激素(如生长激素、糖皮质激素、人绒毛膜促性腺激素)、药物(如非那雄胺、西地那非、克罗米芬)治疗的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 两名检索员分别阅读检索获取文献的题目、摘要、全文，严格按照纳入标准和排除标准筛选文献，并对最终纳入的文献进行交叉核对。出现分歧时讨论决定或由第三方裁定。采用统一表格提取纳入文献的相关资料，如第一作者、发表时间、样本量、治疗方案、结局指标等。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚六个方面对纳入文献进行偏倚风险评估。偏倚风险分为低偏倚风险、偏倚风险未知和高偏倚风险三个等级。

1.5 分析方法 采用Stata11.0统计软件进行Meta分析。各研究间异质性分析采用χ2检验，检验水准设为α=0.10，并结合I2定量判断异质性大小。如各研究间不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P>0.10)，采用固定效应模型(FEM)计算合并效应量；如各研究间异质性较大(I2>50%，P≤0.10)，采用随机效应模型(REM)计算合并效应量。以标准化均数差(SMD)代表效应大小。采用亚组分析和敏感性分析评估不同因素对合并结果及其稳定性的影响。采用Egger′s检验和Begg′s检验评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 根据检索策略共获取1 420篇文献，经阅读文献的题目、摘要和全文，严格按照纳入标准和排除标准筛选、剔除，最终有19篇英文文献[5，6，8～24]纳入研究，见表1。纳入文献的偏倚风险评价：低偏倚风险占64.66%，偏倚风险未知占30.08%，高偏倚风险占5.26%。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 TRT对TC的影响 19篇文献均评价了TRT对TC的影响，共纳入研究对象1 668例(TRT组849例、安慰剂组819例)。异质性分析显示，各研究间存在明显异质性(I2=84.3%)，采用REM计算合并效应量。Meta分析显示，与安慰剂组比较，TRT组TC明显降低[SMD=-11.65(95%CI：-17.16～-6.13)，P<0.05]。19篇文献给药方式为肌内注射11篇[5，8～10，12，15，18，19，22～24]、口服给药2篇[6，14]、透皮给药6篇[11，13，16，17，20，21]。按给药方式进行亚组分析，结果显示肌内注射和透皮给药能够明显降低中老年男性TC，而口服给药降低TC效果不明显，透皮和口服给药的异质性降为0，说明异质性来源主要为肌内注射给药。敏感性分析显示，总体去除3篇文献[8，9，23]后异质性降为38.4%，肌内注射给药去除4篇文献[8，9，12，23]后异质性降为32.8%。见表2。

2.2.2 TRT对LDL的影响 17篇文献评价了TRT对LDL的影响，共纳入研究对象1 632例(TRT组832例、安慰剂组800例)。异质性分析显示，各研究间存在明显异质性(I2=70.2%)，采用REM计算合并效应量。Meta分析显示，TRT对中老年男性LDL无明显影响[SMD=-3.28(95%CI：-6.87～0.30)，P>0.05]。亚组分析显示，肌内注射给药能够明显降低中老年男性LDL，而透皮和口服给药降低TC效果不明显。敏感性分析显示，总体和肌内注射给药去除1篇文献[8]后异质性均降为0，透皮给药去除1篇文献[17]后异质性亦降为0。见表2。

表1 纳入文献的基本情况

注：T为TRT组，P为安慰剂组；TT为总睾酮，BT为生物可利用睾酮，cFT为游离睾酮；NA为数据未知；结局指标：①为TC，②为LDL，③为HDL，④为TG。

表2 敏感性分析和亚组分析结果

2.2.3 TRT对HDL的影响 16篇文献评价了TRT对HDL的影响，共纳入研究对象1 590例(TRT组815例、安慰剂组775例)。异质性分析显示，各研究间存在明显异质性(I2=85.8%)，采用REM计算合并效应量。Meta分析显示，TRT对中老年男性HDL无明显影响[SMD=-1.38(95%CI：-3.74～0.98)，P>0.05]。亚组分析显示，透皮和口服给药能够明显降低中老年男性HDL，而肌内注射给药降低HDL效果不明显。敏感性分析显示，总体去除2篇文献[17，18]后异质性降为25.8%，肌内注射给药去除1篇文献[18]后异质性降为40.4%，透皮给药去除1篇文献[17]后异质性降为0。见表2。

2.2.4 TRT对TG的影响 15篇文献评价了TRT对TG的影响，共纳入研究对象1 578例(TRT组808例、安慰剂组770例)。异质性分析显示，各研究间异质性较小(I2=25.4%)，采用FEM计算合并效应量。Meta分析显示，TRT能够明显降低中老年男性TG[SMD=-20.75(95%CI：-24.98～-16.53)，P<0.05]。亚组分析显示，肌内注射和透皮给药能够明显降低中老年男性TG，而口服给药降低TG效果不明显。见表2。

2.3 发表偏倚分析 Egger′s检验和Begg′s检验结果显示，各研究间无明显发表偏倚，具有良好的代表性。

3 讨论

随着年龄增长，男性血清睾酮水平会明显降低，临床上通常采用TRT来改善性腺功能减退患者的生活质量。TRT临床应用已有70多年历史，在过去的20年里，睾酮处方增加了1.8～4倍。鉴于此，美国食品药品监督管理局做出评估：使用睾酮或其酯类药物需要警惕心脏病发作和卒中的风险。但美国临床内分泌医师学会联合美国内分泌学院共同发布的相关研究认为，尚无有力证据证实TRT能够增加或降低心脑血管疾病的发生风险[25]。

血脂异常是心血管疾病的重要危险因素，故积极调脂治疗对降低心血管疾病的发生风险具有重要意义。目前，TRT对血脂的影响尚存在争议，通常认为TRT后TC降低，LDL降低或不受影响，HDL明显降低、有降低趋势或不受影响[26～29]。而一项针对108例老年男性长达3年的研究发现，经皮睾酮治疗对血脂无明显影响[11]。TRT在风险和获益上的争议，很大程度上限制了临床医生合理用药。

本研究采用Meta分析方法系统评价了TRT对中老年男性血脂的影响，结果发现TRT能够明显降低TC、TG，但降低HDL、LDL效果不明显；亚组分析显示，与口服和透皮给药相比，肌内注射给药能更好地改善血脂异常。在本研究结果中，TRT对中老年男性HDL改善作用不明显，与Corona等[27]研究结论一致，甚至在口服和透皮给药中HDL明显降低。有研究证实，睾酮能上调清道夫受体BI基因表达，并增加巨噬细胞胆固醇外流和肝细胞脂质摄取[30]，而TRT所致的HDL降低能够加速这一过程[31]。本研究发现，TRT对中老年男性LDL亦无明显影响，但肌内注射给药能明显降低LDL，而口服和透皮给药对LDL无明显影响，与既往研究[26，28]结果一致。提示给药方式可能影响TRT改善中老年男性血脂异常的效果。有研究发现，TRT对血脂的影响是渐进的，3～4年才能达到稳定[32]；足量TRT诱导能够明显改善血脂异常，而TRT后睾酮水平不达标患者获益不明显[33]。结果表明，TRT能够改善中老年男性血脂异常，其作用效果与治疗时间、给药方式和给药剂量有关。

综上所述，TRT能够改善中老年男性血脂异常，这为不耐受他汀类药物的中老年男性血脂异常患者提供了新的治疗思路。